Ha iniziato la sua carriera di regista come autore di cortometraggi, video d'arte e spot pubblicitari. Insieme a Marc Caro ha realizzato il suo primo lungometraggio Delicatessen (1990) vincitore di 4 premi Cesar. Lo stile goticheggiante e istrionico, il montaggio frenetico, l'atmosfera cupa e surreale sono i tratti distintivi delle sue realizzazioni.
Nel 1996 realizza La città perduta (1996) che non ottiene grande successo ed in Italia non viene nemmeno distribuito. Lo stile particolare del regista, però, non lascia insensibili i produttori hollywoodiani che gli commissionano il quarto episodio della saga di Alien. Nel 1997 Alien - La clonazione (1997) riscuote un buon successo e rilancia la serie, scaduta molto col terzo episodio. Il grande successo però è made in France: Il favoloso mondo di Amelie (2001) è un trionfo senza precedenti in Francia, e non solo lì: oltre otto milioni di persone sono affascinate dalla Parigi formato cartolina e dalle peripezie della simpatica Audrey Tautou. La critica internazionale però non si lascia trarre in inganno dal battage pubblicitario e dal successo commerciale della pellicola e a tutti i concorsi più importanti, Oscar inclusi, Amelie viene battuto, generalmente dal film bosniaco No man's land.
Nel 2010 torna a dirigere una commedia, L'esplosivo piano di Bazil, con Dany Boon.