Dalla natia Udine Luca Vendruscolo si trasferisce a Roma per amore del cinema; nella capitale frequenta con successo e si diploma al prestigioso Centro Sperimentale di Cinematografia. Dopo aver sperimentato il teatro nei primi anni della sua carriera, nel 1998 Vendruscolo lavora come sceneggiatore ai film Piccole anime (1998) e Per tutto il tempo che ci resta (1998); è qui che inizia la sua fruttuosa collaborazione con Giacomo Ciarrapico, col quale dirigerà in seguito la fortunata serie tv Boris.

Esordio alla regia autobiografico
Vendruscolo esordisce dietro la macchina da presa nel 2003 con Piovono mucche, una commedia che suggerisce la riflessione sul mondo dei disabili con toni leggeri e ironici. Il film nasce dall'esperienza personale del regista, che lavorò come obiettore di coscienza presso una comunità di disabili e decise di farne materia della sua opera prima; con Piovono mucche Vendruscolo si è aggiudicato l'importante premio Solinas per la sceneggiatura.

Sceneggiatore e regista di Boris
Tre anni più tardi, nel 2006, Vendruscolo scrive e dirige Sampras e sceneggia Buttafuori, una sitcom sperimentale interpretata da Valerio Mastandrea e Marco Giallini.
Nel 2007 ritrova Giacomo Ciarrapico e insieme a Mattia Torre scrivono e dirigono l'originale serie metatelevisiva Boris, andata in onda per tre stagioni e poi trasposta su grande schermo con Boris - Il film (2011).