Brennan si dedica al cinema solo dopo aver compiuto gli studi di ingegneria. Richiamato nell'esercito in occasione della Prima guerra mondiale, inizia la sua carriera hollywoodiana nella prima metà degli anni '20 come stuntman e attore comico, ma finisce per affermarsi solo negli anni '30 dopo aver interpretato molti western minori. Divenuto uno dei caratteristi più noti del cinema americano (nonché protagonista di numerose serie televisive a partire dagli anni '50), per il ruolo interpretato in Ambizione (1936, di Hawks) Brennan vince il primo dei tre Oscar che si aggiudicherà nel corso di una lunghissima carriera (centoventi film, dagli anni '20 agli anni '70). Con Hawks, il caratterista affina progressivamente il ruolo del vecchio brontolone ma affettuoso, come l'alcolizzato di Acque del Sud (1944, al fianco di Bogart) o lo sciancato Stumpy di Un dollaro d'onore. Ma Brennan non si è limitato a interpretare solo vecchietti ficcanaso, tanto che nel 1947 John Ford gli offre l'occasione di una bella prova drammatica nel ruolo dello spietato capo del clan dei Clanton in Sfida infernale. Brennan è morto nel 1974 a Oxnard, in California.