Negli Stati Uniti, il volto di Sophia è ormai legato indissolubilmente a quello della collegiale californiana, un po' cattivella, in particolare per il ruolo di Brooke Davis, protagonista della serie One Tree Hill.

Gli esordi
Nata nel 1982 a Los Angeles, debutta sul palco nei teatri scolastici, durante il liceo. Sophia Bush frequenta un corso in giornalismo alla University of Southern California, ma abbandona l'università dopo tre anni per intraprendere la carriera attoriale. Il debutto al cinema arriva nel 2002, con Maial College, dove interpreta, guarda caso, una studentessa del college accanto a Ryan Reynolds. Poco dopo è nel thriller prodotto dalla HBO e girato per la tv Point of Origin, dove recita accanto a Ray Liotta. Nel 2003 la grande opportunità : Sophia viene scelta come coprotagonista accanto ad Arnold Schwarzenegger di Terminator 3. Il regista Jonathan Mostow cambia però idea in corso d'opera: la bella Sophia ha solo 19 anni e per il ruolo di una venticinquenne risulta ancora troppo giovane. Viene dunque presto rimpiazzata da Claire Danes.

Sul grande schermo
Pur avendo perso una grande occasione, Sophia Bush ottiene la notorietà grazie a One Tree Hill, serie televisiva di cui è una degli interpreti principali e sul cui set conosce Chad Micheal Murray, che diventerà presto il suo fidanzato. I due decidono brevemente di sposarsi, nel 2005, e altrettanto brevemente di divorziare cinque mesi dopo. Grazie alle sue vicende amorose Sophia appare un po' su tutti i teen magazine americani diventando una sorta d'icona della pop-culture giovanile. Nel 2006 sarà nella commedia Il mio ragazzo è un bastardo di Betty Thomas e in Stay Alive di William Brent Bell, horror dimenticabile tratto da un videogioco. In entrambi i film, naturalmente, la parte è quella della collegiale. Il primo ruolo rimarcabile arriva nel 2007 con The Hitcher, remake dell'omonimo film degli anni '80. Sophia Bush prende il ruolo che era allora di Jennifer Jason Leigh ottenendo, nei cambi di sceneggiatura ideati per il remake, la parte principale, che ricopre con vigore (scampando inoltre all'orribile fine del suo personaggio nell'originale). La ragazzina spaventata lascia spazio alla dura da film d'azione e Sophia pare adatta al ruolo. D'altronde, stando alle dichiarazioni, il suo sport preferito è la box.