Quell'irresistibile aria da tenero ragazzetto indifeso, unita ad una vaga somiglianza con Martin Short, rende Donald Joseph Qualls una star travolgente. Trascorre l'infanzia nella cittadina di Manchester nel Tennessee, assieme a papà Donnie (un agricoltore), mamma Debbie e i quattro fratellini. Poco dopo la sua venuta, i genitori divorziano. Studente vivace e brillante, il teen-ager, durante gli anni al Coffee County Central High School, si destreggia abilmente in campo musicale.
Non ancora quattordicenne tuttavia, gli viene diagnosticato il linfoma di Hodgkin: un tumore molto raro. Il piccolo Donald Joseph è perciò costretto a sottoporsi, nei ventiquattro mesi a seguire, a numerosi interventi chirurgici e a intensi trattamenti di chemioterapia. I medici, per fortuna, riusciranno a debellare il male. Ripresosi completamente da quelle strazianti circostanze, il "nuovo" D.J. è ora pronto ad affrontare il mondo: vola a Londra per iscriversi alla facoltà di Letteratura Inglese al King's College. Tornato nella sua terra d'origine, Qualls è assunto in uno studio legale: questo è anche il periodo in cui inizia a frequentare una scuola di teatro. Nel 1997 si segna al Belmont University di Nashville. Cominciano i primi ingaggi nell'ambito dello spettacolo: D.J. diviene modello per Calvin Klein e Prada.
Nel 1998, esordisce in tv al fianco di Queen Latifah nella pellicola Mama Flora's Family. Cattura l'attenzione del pubblico giovanile del Next Millennium, grazie al ruolo dello sfigatello sprovveduto Kyle Edwards, nello sfacciato Road Trip. Nel 2002 Barry Sonnefeld lo scrittura nella commedia corale Big Trouble - Una valigia piena di guai e David Semel nel divertente Stella Solitaria, al fianco di Joshua Jackson. Ma questo è soprattutto l'anno dello spassoso blockbuster Un Ragazzo tutto nuovo: accanto a un esilarante Eddie Griffin il nostro divo, in veste di inarrestabile protagonista, ci intrattiene con tutto il suo talento comico.
Successivamente gira il fantascientifico The Core e, assieme al cast dell'esistenziale Hustle & Flow, si aggiudica lo Screen Actors Guild Award. Il 2007 lo vede impegnato nelle comedy Delta Farce e Pretzels & Pills.
Orgoglioso di essere uno dei sopravvissuti al Cancro, D.J. Qualls è sempre in prima linea per sostenere la ricerca, al fine di sconfiggere questa terribile malattia. Inoltre si profonde a favore dell'organizzazione Camp Horizon, in aiuto ai bambini disagiati.