Apparendo in film importanti come The Spirit di Frank Miller e nella pellicola vincitrice dell'Oscar I soliti sospetti (The Usual Suspects), Louis Lombardi si è costruito una carriera grazie al suo inconfondibile stile interpretativo e ai personaggi indimenticabili che ha incarnato.
Un beniamino dei festival, Lombardi ha realizzato il suo primo film indipendente, Doughboys, che è uscito in DVD il 18 novembre del 2008. Girato nella famigerata Conti's Bakery del suo quartiere natale del Bronx, questo dramma realista è stato scritto, diretto e interpretato dallo stesso Lombardi.
E' conosciuto soprattutto per i suoi personaggi televisivi in 24 (in cui è l'analista informatico Edgar Stiles) e nel ruolo ricorrente de I Soprano (The Sopranos), in cui incarna l'agente federale di New York Skip Lipari. In televisione, è anche stato impegnato con Entourage, Ugly Betty, Las Vegas e N.Y.P.D. (NYPD Blue). Ha interpretato Cal, l'obbediente tuttofare del signor Roarke, nel remake della ABC del 1998 di Fantasy Island, oltre ad aver preso parte alla serie della CBS EZ Streets e CSI: NY.
Nel 1993, Lombardi ha partecipato alla pellicola in concorso al Sundance Film Festival Tra amici (Amongst Friends), per la regia di Rob Weiss. La sua interpretazione ha attirato l'attenzione del regista Oliver Stone e ha portato a un ruolo fondamentale in Assassini nati (Natural Born Killers). Inoltre, ha ricoperto parti importanti nella fortunata commedia Animal (The Animal) con Rob Schneider e Deuces Wild.
Come regista, ha realizzato The Boss, un cortometraggio indipendente che ha anche scritto e interpretato. Girato al Roxbury, un locale notturno alla moda di Los Angeles, The Boss racconta la storia di un crudele proprietario di nightclub alla vigilia del nuovo anno. Il desiderio più grande di Lombardi è scrivere e dirigere altri progetti cinematografici.