Ha sempre ideato film molto personali, caratterizzati da autenticità narrativa e risonanza universale, rimanendo però sempre fedele alle sue radici indipendenti. Recentemente ha scritto e diretto il drammatico Alpha Dog, basato su una storia vera e interpretato da Bruce Willis, Justin Timberlake e Emile Hirsch.
Cassavetes ha diretto anche il romantico Le pagine della nostra vita, tratto dal famoso romanzo di Nicholas Sparks, con Ryan Gosling, Rachel McAdams, James Garner e Gena Rowlands, John Q., con Denzel Washington, e She's So Lovely, l'unico film a vincere due premi al Festival di Cannes nel 1997, con Sean Penn, Robin Wright Penn e John Travolta.
L'abilità di Cassavetes nel far emergere le emozioni più profonde dei personaggi è stata evidente fin dal suo esordio nella regia, Una donna molto speciale, con Marisa Tomei, Gerard Depardieu e Gena Rowlands. Cassavetes è anche coautore della sceneggiatura e il film ha portato a Rowland e a Tomei candidature da parte del National Board of Review e dello Screen Actors Guild® Award.
Cassavetes ha studiato all'American Academy of Dramatic Arts prima di iniziare la carriera di attore e interpretare film come Furia cieca, Dove l'erba si tinge di sangue, Il replicante e Twogether. E' stato protagonista con William H. Macy di Panic, di Henry Bromell; con Johnny Depp e Charlize Theron di The Astronaut's Wife; e con Eddie Murphy e Martin Lawrence di Life, di Ted Demme. Ha avuto un cammeo in Blow, sempre di Demme, di cui ha scritto con altri la sceneggiatura. Cassavetes è stato anche il commediografo Robert E. Sherwood in Mrs. Parker e il circolo vizioso di Alan Rudolph, e, con John Travolta e Nicholas Cage, è apparso in Face/Off di John Woo.
In televisione, Cassavetes è apparso in serie di grande successo come L.A. Law, Quantum Leap, Shannon's Deal di John Sayles e nei telefilm Just Like Dad e Shooter.
