Nato a famiglia ebrea, William Wyler studia economia e commercio a Losanna e violino al conservatorio di Parigi.
In seguito si reca in America attirato dallo zio Carl Laemmle, il fondatore della grande casa di produzione Universal, e da lui viene introdotto nel mondo del cinema hollywoodiano. Inizia così la sua attività registica negli anni Venti, dirigendo una trentina di brevi western che gli permettono di svolgere un utile apprendistato. La sua vera passione, tuttavia, non sono i film d'azione, bensì i drammi psicologici in ambienti ristretti e le messinscene di stampo teatrale. Grazie all'uso degli obiettivi a profondità di campo, messe a punto negli anni Trenta dal cineoperatore Gregg Toland, Wyler riesce a dare il massimo di significato alla singola immagine, riuscendo al suo interno a mantenere a fuoco più personaggi e quindi a diminuire l'importanza del montaggio a favore della costruzione interna all'inquadratura, tanto da aver indotto qualche critico a parlare di 'Cinema democratico' di contro all'autoritarismo del linguaggio classico dove è il regista a selezionare arbitrariamente ciò che si deve mostrare. Dal punto di vista contenutistico, pur nella varietà degli argomenti (spesso di origine letteraria), Wyler si accosta, spesso, a tematiche di natura civile e sociale, come in La calunnia (1936), atto d'accusa contro l'intolleranza, Strada sbarrata (1937), denuncia della radice sociale della devianza criminale, I migliori anni della nostra vita (1946), sofferta descrizione delle traversie cui vanno incontro molti reduci dalla Seconda Guerra Mondiale. Nel periodo postbellico lotta contro il maccartismo, segnalandosi per la propria fede progressista e negli anni successivi si cimenta con pellicole assai diverse per genere ed ispirazione, dalla commedia brillante, come Vacanze romane (1953), al kolossal storico di enfatica grandiosità come Ben-Hur (1959), concludendo la carriera con Come rubare un milione di dollari e vivere felici (1966), Funny Girl (1968).
Wyler muore nel 1981 in California.