Figlio di un emigrante che lasciò l'Italia nel 1952, Anthony LaPaglia è nato e cresciuto in Australia dove dall'età di quindici anni, fino ai ventuno tenta la carriera come calciatore professionista (che rimane una delle sue più grandi passioni, tant'è che oggi è uno dei proprietari della squadra di Sydney). La sua vita artistica ha però preso il via negli scantinati di New York dove muove i passi su palchi scricchiolanti prima di arrivare a Broadway che nel 1998 lo premia con un Tony Award come Miglior Attore nel revival di Arthur Miller "Uno sguardo dal ponte".
Attore di cinema, teatro e televisione LaPaglia può interpretare qualsiasi tipo di personaggio - indimenticabile il suo ritratto del detective Leon in Lantana - e quando è venuto ai ferri corti con Hollywood ha scelto di tornare a lavorare in tv ottenendo un incredibile successo (a nove anni dall'Emmy per il suo ruolo in Frasier) come protagonista di Senza traccia. Nel 1991 per la prima volta è stato protagonista nella commedia Perseguitato dalla fortuna di George Gallo. Da allora è apparso in molti film prodotti sia negli Stati Uniti che in Australia.
Nel 2015 è protagonista insieme a Martin Freeman del film The Eichmann Show, sulla trasmissione televisiva del processo del secolo, quello ad Adolf Eichmann, uno dei principali responsabili dell'Olocausto.