Iniziò giovanissima come attrice teatrale, esordendo nella compagnia di provincia diretta dal padre; in seguito, dopo qualche esperienza nella rivista, si dedicò al teatro «da camera». Qui, la sua recitazione brillante e vivace, ricca di humour e sostenuta da una notevole scioltezza e disinvoltura gestuale, le procurò un immediato e notevole successo di pubblico e di critica. La sua attività nel cinema, iniziata dapprima con l'interpretazione di qualche parte secondaria, fu coronata anch'essa da successo dopo il ruolo da lei brillantemente sostenuto ne Lo svitato (1956, Carlo Lizzani); da allora apparve in diversi film comico-brillanti, nelle vesti di donna dalla bellezza vistosa, affascinante ed eccentrica, talora simpaticamente "svanita" e imprevedibile. Tuttavia, l'attività cinematografica di Franca Rame è rimasta marginale, rispetto a quella assai più significativa, in teatro e in televisione. Nel '54 sposò l'attore e premio Nobel Dario Fo.
Si spegne a Milano, all'età di 83 anni, dopo una lunga malattia.