Glenn Close ha debuttato sul grande schermo nel film diretto da George Roy Hill Il mondo secondo Garp, che le è valso i premi del Los Angeles Film Critics Association e del National Board of Review oltre alla candidatura all'Oscar.
Da allora, è stata candidata all'Oscar per l'interpretazione del film di Lawrence Kasdan Il grande freddo; per Il campione di Barry Levinson; per il film campione d'incassi diretto da Adrian Lyne Attrazione fatale, e per il film diretto da Stephen Frears Le relazioni pericolose (per il quale è stata candidata anche al BAFTA).
Tra gli altri suoi film ricordiamo Doppio Taglio di Richard Marquand; (del quale Ann Roth è stata la costumista); Il caso Von Bulow di Barbet Schroeder; Hamlet di Franco Zeffirelli (1990); La tentazione di Venere di Istvân Szabó (del quale il regista di Evening, Lajos Koltai èn stato direttore della fotografia); Cronisti d'assalto di Ron Howard; La carica dei 101 di Stephen Herek e il sequel diretto da Kevin Lima, 102 Dalmatians; Air Force One di Wolfgang Petersen; La fortuna di Cookie di Robert Altman; La sicurezza degli oggetti di Rose Troche; il film della Merchant Ivory, Le Divorce; Heights di Chris Terrio e i film di Rodrigo García Le cose che so di lei e Nine Lives.

La Close è stata candidata a otto Golden Globe, e ne ha vinto uno per l'interpretazione del telefilm di Andrei Konchalovsky, remake di Il leone d'inverno (che le è valso anche un premio dello Screen Actors Guild).
Ricordiamo inoltre che il telefilm le è valso anche una delle dieci candidature all'Emmy ottenute per le interpretazioni televisive, con un Emmy vinto per l'interpretazione di un personaggio realmente esistito, Margarethe Cammermeyer in Serving in Silente: The Margarethe Cammermeyer Story di Jeff Bleckner: (del quale la Close è stata produttore esecutivo). La più recente candidatura all'Emmy e arrivata con la serie drammatica The Shield.
Per quanto riguarda il piccolo schermo, la Close è attualmente impegnata nella serie Damages, un legal-thriller nel quale interpreta l'avvocato Patty Hewes, che debutterà sugli schermi nell'estate del 2007.
Tra gli altri telefilm da lei interpretati ricordiamo The Elephant Man; il telefilm diretto da Randa Haines Something About Amelia, Stones for Ibarra di Jack Gold; In the Glooming di Christopher Reeve (per il quale ha vinto il premio CableACE); il telefilm musicale, diretto da Richard Pearce e remake di South Pacific, nel quale ha recitato e cantano nei panni di Nellie Forbush, e del quale è stata anche produttore esecutivo; e, accanto a Christopher Walken, ricordiamo la trilogia di Sarah, Plain and Tall (diretta da Glenn Jordan e Joseph Sargent), della quale la Close è stata anche produttore esecutivo.
Glenn Close ha debuttato al teatro e a Broadway con il revival dello spettacolo Love for Love, seguito da tanti altri ruoli in spettacoli quali The Crucifer of Blood, e l'adattamento di Simone Benmussa di The Singular Life ofAlbertMobbs, per il quale ha vinto un Obie. La prima candidatura al Tony per Glenn Close è arrivata con l'interpretazione del musical diretto da Joe Layton Barrum; in seguito, ha vinto i premi Tony per The Real Thing e Death and the Maiden, entrambi diretti da Mike Nichols.
L'interpretazione di Norma Desmond nel musical di Andrew Lloyd Webber Sunset Boulevard, le è valsa un Tony, un Drama Desk, un premio del Los Angeles Drama Critics Circle e un Dramalogue. Successivamente. è tornata a lavorare per lo stesso regista, Trevor Nunn, per il revival in scena al Royal National Theatre di Un tram chiamato desiderio.
Nel corso della lunga e fortunata carriera l'attrice ha ricevuto un Crystal Award from Women in Film; un GLAAD Media Award; un premio del People's Choice; il premio dell'anno della National Association of Theatre Owners' Female Star allo ShoWest; e un premio Gotham Award, per il contributo dato alla comunità del cinema indipendente di New York.
La Close è amministratrice emerita del Sundance Institute, del quale fa parte da sedici anni. Inoltre è amministratrice della The Wildlife Conservation Society, e sostiene attivamente la Riverkeeper Alliance.