Faccia da bravo ragazzo, Quaid è uno dei più sotto utilizzati attori americani contemporanei. Nato a Houston, nel Texas, studia drammaturgia al college che lascia a metà per trasferirsi a Los Angeles in cerca di fortuna. Nonostante il fratello Randy, più vecchio, fosse già introdotto nello star systems, Dennis fa fatica a trovare spazio ed esordisce solo nel 1979 in Breaking away (1979). Dopo una lunga serie di comparsate più o meno valide, ottiene la parte dell'astronauta in The right stuff (1983) di Philip Kaufman con Ed Harris e Scott Glenn, che gli dà la tanto cercata notorietà. Nel 1987 sul set di Salto nel buio conosce la futura moglie Meg Ryan. Il loro sodalizio durerà 15 anni. Insieme girano lo stupendo thriller D.O.A (1988) uno dei migliori fanta-noir degli anni 80. Tra le altre pellicole di successo, anche commerciale, dell'attore si ricordano Il mio nemico (1985), The big easy (1987), una delle sue migliori interpretazioni, Suspect (1987) ed il pazzesco Great balls of fire (1989) sulla vita del rocker Jerry Lee Lewis insieme ad una giovanissima Winona Rider. Dopo un forte appannamento negli anni 90, a parte il bellissimo ruolo di Doc Hollyday nel megaflop Wyatt Earp (1994) di Costner, e la bella favola Dragonheart (1996) a cui fa da singolare contraltare il successo della moglie Meg Ryan, che diventa una icona del genere romantico- commedia-sentimentale, Quaid torna al successo con Frequency (2001) film fantascientifico molto originale basato sugli sbalzi temporali e con Far from heaven (2002) di Hayns, presentato con successo a Venezia nel 2002.

In ogni suo ruolo mostra le sue qualità di uno degli attori più carismatici del nostro tempo. Quaid è stato premiato dal New York Film Critics Circle e con l’Independent Spirit Awards come Migliore Attore Non Protagonista dell’Anno e ha ottenuto nomination al Golden Globe Award e allo Screen Actors Guild Award per la sua toccante interpretazione di un omosessuale nascosto nel film ambientato negli anni ’50 Far from Heaven (Lontano dal Paradiso, 2002). Quaid è stato onorato alla ShoWest Convention del 2009 come Male Star of the Year.
Nell’ottobre del 2008 Quaid ha recitato nel film della Universal Pictures The Express, la vera storia di Ernie Davis, il primo giocatore di football afro-americano che abbia vinto l’Heisman Trophy. Davis fu reclutato dalla National Football League, tuttavia non giocò mai a livello professionista poiché gli diagnosticarono la leucemia; venne a mancare subito dopo la famosa partita con i Browns. Quaid interpreta l’allenatore di Davis alla Syracuse University, il leggendario Ben Schwartzwalder, che ha allenato anche la star Jim Brown prima che questi inaugurasse la sua carriera con i Cleveland Browns. The Express è stato diretto da Gary Fleder.
Di recente Quaid ha doppiato il film in 3D Battle for Terra, la storia di Senn e Mala, due adolescenti alieni ribelli che vivono nel bellissimo pianeta Terra, un luogo che promuove la pace e la tolleranza e rifuta la guerra e le armi di distruzione di massa Ma quando Terra viene invasa dagli esseri umani in fuga da una guerra civile e da una catastrofe ambientale, il pianeta viene gettato nel caos. Durante la somossa, Mala diventa amica di un pilota umano ferito e i due scoprono che le due razze non sono poi così diverse. Insieme dovranno affrontare la terribile realtà di un mondo dalle risorse limitate, in cui solo una delle due razze potrà sopravvivere. Il film è uscito nei cinema il 1° maggio, distribuito da Lionsgate e Roadside Attractions.

Quaid recentemente ha ultimato la produzione a Berlino dell’horror Pandorum, che parla di un equipaggio a bordo di una nave spaziale che si risveglia senza ricordare nulla della propria identità né della propria missione. Il co-interprete è Ben Foster. La Overture Films distribuirà Pandorum negli USA a settembre del 2009.
Quaid è anche l’interprete dell’imminente thriller Legion diretto da Scott Charles per Sony Screen Gems. Quaid recita al fianco di Paul Bettany in questa storia che racconta di un gruppo di estranei che si ritrova bloccato in un diner dopo una specie di apocalisse che ha investito il mondo. Legion verrà distribuito nel gennaio 2010.
Nel 2008 Quaid è stato il protagonista del film Miramax Smart People, per la regia di Noam Murro, presentato al Sundance Film Festival 2008; in precedenza ha interpretato l’action thriller della Sony Vantage Point (Prospettive di un delitto), diretto da Pete Travis.
Quaid è apparso nella commedia satirica American Dreamz, in cui interpretava il Presidente degli Stati Uniti al fianco di un cast che comprendeva Willem Dafoe, Hugh Grant, Marcia Gay Harden e Mandy Moore. Il film è stato scritto e diretto da Paul Weitz per la Universal Pictures.
Nel 2005 Quaid ha ricevuto una Stella sulla Hollywood Walk of Fame. Inoltre ha interpretato la commedia familiare Yours, Mine and Ours con Rene Russo. Si tratta del remake di un film del 1968, interpretato originariamente da Henry Fonda e Lucille Ball e diretto da Raja Gosnell per MGM e Paramount. Yours, Mine and Ours (I tuoi, i miei e i nostri) è la storia di un vedovo (Quaid) con 10 bambini che sposa una vedova (Russo) che ne ha 8. Quaid è stato elogiato per il suo ruolo nel film di Universal Studios In Good Company, con Scarlett Johansson e Topher Grace. Il film è stato scritto e diretto da Paul Weitz.
Nel 2004 Quaid è stato il protagonista del film d’azione della 20th Century Fox The Day After Tomorrow (L’alba del giorno dopo), diretto da Roland Emmerich, e in precedenza aveva vestito i panni del Generale Sam Houston in The Alamo della Disney, ancora una volta al fianco del regista John Lee Hancock. Quaid quell’anno ha recitato anche nel remake della Fox Flight of the Phoenix (Il volo della fenice) diretto da John Moore e prodotto da John Davis e Bill Aldrich.
Nel 2002 Quaid ha vestito i panni dell’allenatore di baseball di un liceo nel grande successo della Disney The Rookie (Un sogno, una vittoria), basato sulla vera storia del campione Jim Morris. The Rookie era diretto da John Lee Hancock, prodotto da Mark Johnson, Gordon Gray e Mark Ciardi. Il film è stato premiato con un ESPY dalla ESPN come Migliore Film sullo Sport dell’Anno.
Nel 2001 Quaid ha interpretato il film HBO Dinner with Friends del regista Norman Jewison. Basato sul play vincitore di un Pultizer di Donald Margulies, la storia esplora i problemi di un matrimonio moderno. Dinner with Friends ha ricevuto una candidatura all’Emmy nel 2002 come Best TV Movie.
Quaid è inoltre apparso nel successo della New Line Cinema Frequency (2000), in cui recitava il ruolo di un eroico vigile del fuoco che dopo la morte riesce a comunicare con suo figlio grazie a uno scarto temporale. Il film, scritto da Toby Emmerich e diretto da Gregory Hoblit, è inoltre interpretato da Jim Caviezel e Andre Braugher. Il 2000 vede la presenza di Quaid anche nel film di suspense diretto da Steven Soderbergh, Traffic, per USA Films, al fianco di Michael Douglas e Catherine Zeta-Jones. Nel film Quaid interpreta un avvocato coinvolto in una rete di scandali e tradimenti che hanno conseguenze fatali.
Quaid ha esordito come regista nel 1998 per la TNT con il film televisivo "Everything That Rises", la storia di un uomo dello Wyoming che lotta per il possesso di una terra appartenuta alla sua famiglia da molte generazioni e che improvvisamente si trova a dover gestire le conseguenze di un grave incidente d’auto in cui suo figlio è rimasto coinvolto. Quello stesso anno Quaid è stato il protagonista del grande successo di Nancy Meyers The Parent Trap (Genitori in trappola) della Disney, un remake del classico del 1961.
Nell’autunno del 1998, Quaid è apparso nell’apprezzato film Savior, diretto da Peter Antonijevic. Quaid interpreta un realistico e toccante mercenario franco-americano che si riscatta quando salva una ragazza rimasta orfana durante la guerra in Bosnia. I critici considerano questa performance la migliore della sua carriera. Quaid ha inoltre ricevuto elogi da parte della critica per il suo ruolo di Doc Holliday nel Western Wyatt Earp, del 1994, e per il film epico ambientato nello spazio e nominato all’Oscar® The Right Stuff (Uomini veri), del 1983.
Il ricco e variegato curriculum di Quaid comprende il film della Warner Bros. film Any Given Sunday (Ogni maledetta domenica) di Oliver Stone; Switchback (Linea di sangue) di Jeb Stuart; Gang Related (Istinti criminali) al fianco di James Belushi; Something to Talk About (Qualcosa di cui sparlare) di Lasse Hallstrom con Julia Roberts e Robert Duvall; il film fantasy di azione e avventura Dragonheart; Flesh and Bone (Omicidi di provincia) di Steve Kloves e la saga sulla seconda guerra mondiale di Alan Parker Come See the Paradise (Benvenuti in Paradiso); Everybody's All-American (Un amore una vita) di Taylor Hackford, al fianco di Jessica Lange; Suspect di Peter Yates con Cher; il remake di Annabel Jankel del noir del 1949 D.O.A.; il film di Jim Bridges The Big Easy con Ellen Barkin; e Innerspace di Joe Dante. Ha dato prova del suo talento musicale nei film The Night the Lights Went Out in Georgia, Tough Enough e Great Balls of Fire (Great Balls of Fire – Vampate di fuoco).
Quaid ha iniziato a recitare al liceo e ha studiato arte drammatica presso la University of Houston. Poco dopo il suo arrivo a Hollywood ha ottenuto il ruolo di un duro ragazzo di periferia in Breaking Away (All American Boys). Altri suoi film comprendono: The Long Riders (I cavalieri dalle lunghe ombre) con suo fratello Randy, 9/30/55, Crazy Mama, Dreamscape, All Night Long, Our Winning Season, Cavemen (Il cavernicolo), I Never Promised You a Rose Garden ed Enemy Mine (Il mio nemico).
Nel 1983 è stato il protagonista accanto a Mickey Rooney del premiato film televisivo Bill e del suo sequel, Bill: On His Own. Un anno dopo ha recitato con Randy Quaid nella produzione off-Broadway di Sam Shepard True West, e in seguito ha ripreso questo ruolo a Los Angeles. Quaid vive fra le sue tre case di Los Angeles, del Montana e del Texas.