Dotata di un grande fascino, l'indimenticabile Mae Busch ha dimostrato in tutti i film da lei interpretati di avere una grande capacità istrionica, e di possedere un innato talento comico unito a un umorismo sottile e garbato. Del suo trasferimento negli Stati Uniti non si hanno notizie precise. In famiglia c'è una tradizione di musicisti e la Busch inizia la sua attività nel mondo dello spettacolo sin da piccola, recitando parti drammatiche in teatro. Ben presto passa al vaudeville, dove viene notata dal produttore di comiche Mack Sennett e ingaggiata dalla casa di produzione Keystone, dove dal 1912 interpreta ruoli di varia natura, il primo dei quali è in The Agitator. Nel 1915, pare per un incidente sul set, il suo contratto con Sennett si conclude bruscamente. In questo periodo ha occasione di lavorare anche col comico Charley Chase (Settled at Seaside, 1915). Successivamente viene diretta da vari registi di successo in film rimasti famosi: Erich von Stroheim in The Devil's Passkey (1919) e in Foolish Wives (Femmine folli, 1921), Maurice Tourneur in The Christian (1923), Victor Seastrom in Name the Man (1923) e Tod Browning in The Unholy Three (1925), insieme a Lon Chaney. Nel 1926 soffre un periodo di crisi artistica, dovuto principalmente a quello che allora veniva chiamato "esaurimento nervoso". L'incontro col produttore Hal Roach pare risollevarla, e da allora l'attrice partecipa ad alcuni fra i migliori lavori di Laurel & Hardy, nei quali interpreta spesso ruoli di moglie bisbetica e gelosa. Ha così l'occasione di dimostrare appieno le sue grandi doti di vivace e raffinata attrice comica. Al fianco dei due comici recita dal 1929 al 1936 in moltissimi cortometraggi, e in due indimenticabili lungometraggi quali Sons of the Desert (I figli del deserto, 1934) di William A. Seiter, e The Bohemian Girl (La ragazza di Boemia o Noi siamo zingarelli, 1936) di James W. Horne e Charles Rogers. In seguito tanti altri ruoli, che però non sono riusciti a valorizzare il suo enorme talento (Daughter of Shanghai, La figlia di Shanghai, 1937; Marie Antoinette, Maria Antonietta, 1938; Ziegfeld Girl, Le fanciulle delle follie, 1941; The Mad Monster, Mostro pazzo, 1943). Il suo ultimo film è The Blue Dahlia (La dalia azzurra), diretto da George Marshall con la sceneggiatura di Raymond Chandler, e interpretato da Alan Ladd e Veronica Lake. La pellicola esce nel 1946, anno in cui la stupenda attrice muore, dopo un periodo di lunga malattia.