Ha esordito al cinema con la pellicola fantascientifica di culto Gangster World, un simpatico misto di cinema noir e pellicole di Hong Kong che vedeva coinvolti Jerry Doyle (Babylon 5), David Leisure (L'aereo più pazzo del mondo (Airplane) e la supermodella di Sports Illustrated Stacey Williams. La sua seconda pellicola, Legion, un thriller di fantascienza, descritto come I magnifici sette incontrano Alien, aveva come protagonisti Terry Farrell (Star Trek: Deep Space Nine), Parker Stevenson, Rick Springfield, Troy Donahue e Corey Feldman. Successivamente, è arrivato il thriller Testimone nudo (Bare Witness), interpretato da Angie Everhart, Daniel Baldwin e Kathleen Kinmont, così come il film con William Baldwin ed Ellen Pompeo Art Heist per la DrimTim Entertainment.
Nel 2001, Spiliotopoulos è stato assunto dalla Walt Disney Pictures come cosceneggiatore de Il libro della giungla 2 (Jungle Book 2), il sequel del classico di animazione che comprendeva le voci di John Goodman (Baloo), Haley Joel Osment (Mowgli) e Phil Collins (Lucky, l'avvoltoio). La pellicola ha incassato oltre 100 milioni di dollari nel mondo.
Il suo rapporto con la Disney è proseguito nel 2003 con The Three Musketeers, il primo lungometraggio della storia a presentare insieme il leggendario trio di Topolino, Paperino e Pippo. La pellicola è stata candidata a tre Annie Award, tra cui miglior film per l'home video. Inoltre, è stato nominato a tre DVDX Awards: miglior regista, miglior canzone e miglior sceneggiatura, appunto quella di Spiliotopoulos. Lo stesso anno, ha contribuito ai blockbuster usciti direttamente in home video Il re leone 3: Hakuna matata (The Lion King 1&½) e Tarzan 2.
La sua successiva pellicola, Winnie the Pooh e gli efelanti (Pooh's Heffalump Movie), comprendente la voce della due volte candidata agli Academy Award Brenda Blethyn, è uscita nel 2005 e ha incassato oltre 70 milioni di dollari nel mondo. A questo, ha fatto seguito il sequel per l'home video Pooh's Heffalump Halloween.
Il 2008 ha visto uscire la pellicola della Weinstein Company Nutty Professor, il sequel scritto da Spiliotopoulos della pellicola classica di Jerry Lewis del 1963, che vedeva le voci dello stesso Lewis e di Drake Bell. Sempre quell'anno, è arrivato Blue Elephant, l'adattamento in lingua inglese del maggiore successo di animazione thailandese, che vedeva coinvolti nella produzione inglese Martin Short e Carl Reiner.
Inoltre, è stato sceneggiatore dell'uscita home video The Little Mermaid: Ariel's Beginning, che aveva come protagonista la due volte vincitrice dell'Academy Award Sally Field. Dopo Trilli e il tesoro perduto, la successiva pellicola della Disney Tinker Bell: Midsummer Storm uscirà nel 2010.
Inoltre, è stato impegnato con la pellicola animata di fantascienza Battle For Terra, scritta per la Snoot Pictures e il regista Aristomenis Tsirbas. Il film vedeva le voci di Evan Rachel Wood, Luke Wilson, Chris Evans, Amanda Peet, Dennis Quaid, Danny Glover, James Garner, Brian Cox, David Cross, Rosanna Arquette, Mark Hamill, Ron Perlman, Beverly D'Angelo e Justin Long. Questo titolo ha ricevuto il Gran premio all'Ottawa International Animation Festival.
Spiliotopoulos è attualmente impegnato nella produzione di The Hero of Color City della Exodus Films, così come nello sviluppo dell'adattamento del classico per ragazzi The Cricket In Times Square per la Weinstein Company. Nel mondo live-action, Spiliotopoulos sta adattando la graphic novel della Oni Press The Last Call per la Universal Pictures e il produttore Barry Josephson, così come il fumetto di Dave Roman Agnes Quill per la Paramount, che verrà diretto da Thor Freudenthal. Inoltre, sta anche collaborando a Wanted 2, il sequel del blockbuster estivo della Universal uscito nel 2008 per il produttore Marc Platt e il regista Timur Bekmambetov.
Spiliotopoulos è nato in Grecia, ad Atene, e vive a Los Angeles. Si è laureato in teoria cinematografica alla University of Delaware e ha ottenuto un Master in sceneggiatura alla American University.
