Cresce in una famiglia di origine ebraica di New York, dove frequenta la Scuola di Cinema della New York University. Nel 1991 decide di spostarsi a Hollywood per tentare la strada del cinema per il quale sente una grandissima attrazione. Inizia a lavorare alla Fox esordendo come autore in alcune situation comedy. Si scopre un maggiore talento per la scrittura e inizia a sceneggiare vari progetti tra i quali nel 1999 l'originalissimo Essere John Malkovich (Being John Malkovich), poi diretto da Spike Jonze. Il film, che riesce a trovare solo dopo vari tentativi un produttore, diviene un successo enorme di critica tanto da ricevere tre candidature all'Oscar (miglior regia, miglior attrice non protagonista e miglior sceneggiatura proprio per Kaufman). Nel frattempo ottiene un BAFTA e procura all'autore una fama non certo immeritata.
Due anni dopo prepara la sceneggiatura di Human Nature, con la regia Michel Gondry, e nel 2002 torna a lavorare con Spike Jonze per il quale scrive il soggetto di Il ladro di orchidee (Adaptation.), che ottiene una nuova nomination all'Oscar e vince il suo secondo BAFTA. In questo film interpreta il ruolo principale, proprio quello di uno sceneggiatore in crisi.
Sempre nel 2002 rilascia l'interessante Confessioni di una mente pericolosa (Confessions of a Dangerous Mind), il biopic sulla vita di Chuck Barris, l'inventore della televisione "spazzatura" nonché agente della CIA. Alla regia fa il suo esordio George Clooney.
Un nuovo progetto tanto originale quanto eccentrico è lo script di Se mi lasci ti cancello (Eternal Sunshine of the Spotless Mind), dove ritrova il regista Michel Gondry, che finalmente gli vale l'Oscar 2005 per la "miglior sceneggiatura originale".
Kaufman nel 2008 passa dietro la macchina da presa con Synecdoche, New York, di cui è anche sceneggiatore. Il film partecipa al Festival di Cannes 2008.
Il minimo comun denominare di tutte le sue opere è la "mente" e le sue manifestazioni a volte aberranti e a volte geniali che si impersonifica in personaggi tratteggiati al limite tra realtà e surrealtà. Si va ben oltre l'introspezione, la psicologia dei personaggi, per aprire le porte alla visionarietà e all'allucinazione.
Nel 2015 presenta alla 72. Mostra del Cinema di Venezia Anomalisa, film di animazione in stop-motion diretto insieme a Duke Johnson, che si aggiudica il Gran Premio Della Giuria del festival.
