La sua passione per il cinema comincia da giovanissimo, quando uno zio gli regala una vecchia Super-8. Durante il liceo realizza qualche cortometraggio e la madre li invia a sua insaputa a Spielberg, di cui Greenfield è un grande ammiratore. Il regista non solo legge la lettera, ma scrive anche a Luke dei consiglie e un sentito incoraggiamento a continuare. Dopo il diploma Greenfield si iscrive alla USC Film School. Durante gli studi realizza molti film, tra cui Alive & Kicking, che ottiene diversi riconoscimenti. Dopo aver visto il cortometraggio The Right Hook, Adam Sandler e i produttori Todd Graner e Greg Silverman lo scritturano per dirigere il suo primo lungometraggio, ovvero la commedia Animal, con protagonista Rob Schneider. Nel 2004 dirige La ragazza della porta accanto, una teen comedy con Emile Hirsch e Elisha Cuthbert. Nello stesso anno fonda una compagnia di produzione cinematografica e televisiva chiamata WideAwake Inc., con cui produce la commedia Role Models e dirige due episodi della serie televisiva Aliens in America. Nel 2011 dirige Something Borrowed, e nel 2014 dirige, scrive e produce per la 20th Century Fox la commedia d'azione Bastardi in divisa, con Jake Johnson e Damon Wayans Jr.