È uno di quegli attori che, prima di arrivare al successo, devono affrontare una lunga gavetta. Giovane studente in cerca di piccoli lavori, si ritrova a Hollywood a fare l'attrezzista, lo stuntman, la comparsa. Si fa notare da John Ford che gli affida piccolissime parti, ma è Raoul Walsh a offrirgli il primo ruolo come protagonista in li grande sentiero (1930). Seguono annidi film di serie B. per lo più western fatti in pochi giorni (a volte solo quattro!), su sceneggiature sempre uguali, girati in studi cinematografici poveri e poi montati con sequenze in esterni tratte da altri film. Poi Ford si ricorda di Wayne per il ruolo di Ringo in Ombre rosse (1939), il film che ne fece un divo: ma aveva ancora una certa strada da fare per raggiungere il periodo di più felice maturità, che arriva nella seconda metà degli anni Quaranta. Wayne è sempre stato un attore a cui piaceva lavorare, infaticabile, spesso poco selettivo nella scelta dei film da interpretare, con le inevitabili cadute che questo comporta, ma per circa un decennio, da il fiume rosso (1948) a Un dollaro d'onore (1959), il livello dei film e delle interpretazioni è spesso notevolmente alto. Wayne si cala nei panni di personaggi più difficili, complessi, variazioni estremamente dure dell'eroe coraggioso che usava interpretare; in il fiume rosso (diretto da Howard Hawks) è Thomas Dunson, un allevatore autoritario che deve condurre una mandria fino a Kansas City. Nel 1949 èI sergente John Stryker in Iwo Jima deserto di fuoco, di Allan Dwan: ancora un ruolo di duro senza mezzi termini, un sottufficiale odiato (ma alla fine rispettato) da suoi stessi soldati. La propensione alla brutalità di questi uomini non è mai gratuita ma la reazione a un mondo spietato, come pure avviene in Sentieri selvaggi. E non è difficile immaginare che Ford abbia affidato a Wayne il ruolo di Ethan Edwards ricordando le ottime prove offerte dall'attore nei film di Hawks e Dwan. In questo periodo ottiene ottimi risultati anche in ruoli leggeri(Un uomo tranquillo) o intensamente malinconici(I cavalieri del Nord-Ovest). Gli ultimi vent'anni di carriera lo vedono ancora impegnato in film notevoli, come vedremo in seguito, ma senza più la continuità di risultati del periodo precedente.