Lewis è nato a Brooklyn ma è cresciuto nel New Jersey.
Studia marketing e comunicazione presso la Ohio State University, e descrive quel periodo come uno dei più felici della sua vita. Nel 1970 comincia ad esibirsi con le stand-up comedy, ma la vera popolarità arriva negli anni ottanta, con le numerose apparizioni al "Late Night with David Letterman". Da allora recita in diverse fiction e serie tv, tra cui Anything But Love con Jamie Lee Curtis, e Settimo cielo in cui interpreta il rabbino Richard Glass.
Oltre alla TV, Lewis si dedica anche al cinema, ricordiamo in particolare la sua partecipazione al film Robin Hood: un uomo in calzamaglia di Mel Brooks, nel quale interpreta il Principe Giovanni.
Continua anche la carriera televisiva con il programma "Curb your enthusiasm", in onda sul canale HBO, al fianco dell'amico Larry Davidcon, conosciuto quando avevano solo 12 anni e con cui condivide non solo una lunga amicizia ma anche un proficuo sodalizio lavorativo. Lewis ha scritto anch un libro, "The other great depression", che descrive la sua dipendenza dall'alcolismo.