Detto Fatty (dall'inglese "fat", ovvero grasso), lavorava come idraulico quando venne chiamato nel 1913 da Mack Sennet, che ne fece uno degli interpreti più noti delle sue comiche. Divenne così una star della Keystone, la casa di produzione cinematografica di Sennett e, in comiche come The Rounders (1914), con Charlie Chaplin e The Butcher Boy (1917), con Buster Keaton, affermò il suo personaggio di fanciullesco tipo grasso col sorriso da rana e una sorprendente abilità: capace di colpire due persone in contemporanea con due torte di crema lanciate in direzioni diverse, di centrare un bersaglio lanciandosi il coltello dietro le spalle, di rollarsi una sigaretta con due sole dita. Capace di tutto, pur di strappare una risata, compagno di capitomboli prima del giovane Charlie Chaplin e poi, quando grazie alla popolarità potè metter su una produzione indipendente (1917), di un ancor più giovane esordiente: un acrobata con la "faccia da poker" di nome Buster Keaton. Il 5 settembre 1921, nell'Hotel St. Francis di San Francisco, durante uno di quei party che duravano giorno e notte e che facevano la delizia di cronisti mondani e del pubblico, una giovane attricetta di nome Virginia Rappe morì in circostanze tragiche e Arbuckle venne accusato di stupro e omicidio. Fu solo al terzo processo che l'attore venne prosciolto con formula piena, ma la sua carriera non riuscì mai a riprendersi davvero. Grazie al vecchio amico Buster Keaton riuscì a rientrare nel giro del cinematografo: condusse la regia di sei cortometraggi con lo pseudonimo di William B. Goodrich e tornò a recitare affiancato dal nipote Al St. John. Morì d'infarto a 46 anni, proprio quando la Warner Brothers gli aveva fatto firmare il contratto per un nuovo lungometraggio da protagonista.