Ha contribuito come autore, interprete e produttore a due dei programmi notturni più popolari in circolazione, il Saturday Night Live e il Late Night with Conan O'Brien. Al SNL, Smigel è conosciuto soprattutto per i suoi cortometraggi animati del Saturday TV Funhouse, tra cui The Ambiguously Gay Duo, Fun with Real Audio, e XPresidents. I cartoni di Smigel, realizzati in collaborazione con gli animatori David Wachtenheim, Robert Marianetti, e J.J. Sedelmaier, sono stati premiati a diversi festival, ottenendo anche il primo premio al World Animation Festival, e sono stati raccolti nel DVD The Best of Saturday TV Funhouse. Smigel ha vinto due Emmy per il suo lavoro come sceneggiatore al SNL, mentre nel 1998 ha ricevuto l'Ernie Kovacs Award al Dallas Video Festival per i suoi contributi innovativi alla televisione.
Smigel è stato il primo responsabile degli sceneggiatori e produttore del Late Night with Conan O'Brien, creando dei numeri caratteristici come In the Year 2000 e le interviste del Clutch Cargo (assieme allo sceneggiatore Dino Stamatopoulos), in cui Smigel forniva le voci dei Presidenti Bush e Clinton, Bob Dole, Don King, Arnold Schwarzenegger e di molte altre celebri vittime. La popolarità della sua creazione più celebre, Triumph, the Insult Comic Dog (di cui è anche il burattinaio), ha dato vita al CD/DVD nominato ai Grammy Come Poop With Me, e una collezione di dvd Best of Triumph, in cui figurano anche dei reportage dal Westminster Dog Show, dagli MTV Awards e dall'anteprima di Guerre Stellari - L'attacco dei cloni.
Figlio del dottor Irwin Smigel, il dentista che ha sviluppato i ponti dentali, Smigel è cresciuto a Manhattan e ha avuto grosse difficoltà come studente di odontoiatria alla Cornell e alla NYU. Dopo essersi trasferito a Chicago per studiare con il Players Workshop del Second City, Smigel si è esibito nelle rappresentazioni di grande successo All You Can Eat e Temple of Dooom ed è stato così assunto nel 1985 da Al Franken e Tom Davis come sceneggiatore per il Saturday Night Live. Al SNL, Smigel ha lavorato a molti sketch popolarissimi, tra cui Trekkies (Get a Life!), Schmitts Gay Beer, Mastermind Reagan, The Sinatra Group e Da Bears, in cui lo stesso Smigel interpretava uno degli appassionati sportivi di Chicago che amano la kielbasa. Smigel si è spesso occupato dei testi per le imitazioni di Carvey (Johnny Carson, Regis Philbin, John McLaughlin, Tom Brokaw) e ha collaborato in più occasioni con O'Brien (il famigerato sketch 'nudi alla spiaggia' e 'gli osservatori di ragazze' Tom Hanks-Jon Lovitz). Nel 1991, Smigel e O'Brien hanno scritto e prodotto il pilota, che poi non è stato venduto, di Lookwell, con protagonista Adam West. Smigel ha anche collaborato con Sandler a numerosi sketch, tra cui anche il primo con cui Sandler è apparso al SNL, il Sabra Shopping Network, legato a tematiche israeliane.
Nel 1996, Smigel è stato produttore esecutivo, sceneggiatore e membro del cast nel controverso The Dana Carvey Show. Tra i suoi sketch innovativi, figurava Ambiguously Gay Duo, a cui prestavano la voce Stephen Colbert e Steve Carell.
Mentre proseguiva il suo impegno con il SNL, Smigel ha lanciato Saturday TV Funhouse nel 2000, una serie settimanale su Comedy Central. Creata con Stamatopoulos, TV Funhouse era la parodia di un programma per bambini, che comprendeva animazione, cortometraggi e gli Anipal, un insieme di pupazzi animali che interagivano con veri e propri animali in tanti modi diversi e adatti alla televisione via cavo. Il progetto X-Presidents è stato poi ampliato, diventando una graphic novel, cosceneggiata da Adam McKay e pubblicata dalla Villard nel 2000. Nel 2003, Smigel ha prodotto il primo spettacolo di beneficenza Night of Too Many Stars. Questo evento biennale, ora ospitato da Jon Stewart su Comedy Central, raccoglie soldi per le scuole e i programmi educativi per i bambini e gli adulti colpiti da autismo.
Smigel è apparso in numerosi film, tra cui Wayne's World 2, e diverse pellicole con Adam Sandler, fornendo anche la voce del bulldog Mr. Beefy in Little Nicky -Un diavolo a Manhattan (Little Nicky). Recentemente, ha interpretato il postino di Larry in Io vi dichiaro marito e marito (I Now Pronounce You Chuck & Larry), e il dentista cognato di Sandler in Punch-Drunk Love - Ubriaco d'amore (Punch-Drunk Love) di Paul Thomas Anderson.
Oltre che in Zohan, Smigel e Sandler continuano a collaborare in televisione, considerando che Smigel ha recentemente sviluppato (assieme a Greg Cohen) il pilota della serie di cartoni The Animals per la Happy Madison Productions. Smigel è anche particolarmente orgoglioso di aver concepito la canzone più volgare di Sandler, At a Medium Pace, ed essere stato coautore della seconda canzone più volgare di Adam, She Comes Home to Me.