Acquistò notorietà dapprima come disegnatore e come animatore culturale, dirigendo tra l'altro il cabaret berlinese Die Godel. Dopo alcune esperienze come soggettista e attore, divennee scenografo e costumista per Max Reinhardt, debuttando nella regia nel 1916 con Das Tagebuch des Dr. Hart e divenendo ben presto una delle figure più significative dell'espressionismo. In seguito realizzò vari film in Germania che gli regalarono grande notorietà, da La scala di servizio (1921) a Il gabinetto delle figure di cera (1924). Nel 1927, chiamato da Carl Laemmle, si trasferì negli USA, dove diresse per la Universal 4 classici dell'horror, tra cui L'uomo che ride.
Leni è morto prematuramente di leucemia a Hollywood nel 1929.
