Francesco Lettieri è nato a Napoli nel 1985. Dopo aver realizzato diversi cortometraggi, dal 2010 ha cominciato a girare videoclip. Ne ha realizzati più di sessanta, per un totale di oltre 200 milioni di visualizzazioni complessive. Alcuni dei suoi video sono dei veri e propri cult del videoclip italiano e sono vincitori di oltre cinquanta premi. Diversi Festival internazionali gli hanno dedicato delle retrospettive tra cui il Pesaro Film Festival (2013), il Festival d'Annecy e il Milano Film Festival (2019).
Tra gli artisti con cui ha collaborato, Calcutta, Thegiornalisti, Noyz Narcos, Carl Brave x Franco 126 e Liberato. Con quest'ultimo in particolare, ha codificato un personalissimo immaginario legato a Napoli, innovativo e lontano dagli stereotipi: un grande successo che ha suscitato l'interesse di un pubblico internazionale.
Nel 2020 Lettieri ha esordito al cinema con Ultras, film interpretato da Aniello Arena, prodotto da Indigo e distribuito sulla piattaforma Netflix.
Nel 2021 ha girato il suo secondo lungometraggio, Lovely Boy, con Andrea Carpenzano, prodotto da Indigo e distribuito da Sky, presentato alle Giornate degli Autori al Festival di Venezia. Nel 2024 dirige invece Il segreto di Liberato.