La serie segue il viaggio di un carico di cocaina, dal momento in cui un potente clan della 'Ndrangheta decide di acquistarlo fino a quando viene consegnato e pagato.

Attraverso le storie dei suoi personaggi, ZeroZeroZero getta luce sui meccanismi con cui l'economia illegale diventa parte di quella legale e su come entrambe siano collegate a una spietata logica di potere e controllo che influenza le vite e le relazioni delle persone: i cartelli messicani che gestiscono la produzione di droga, le organizzazioni criminali italiane che ne amministrano la distribuzione in tutto il mondo e le compagnie americane che, al di sopra di ogni sospetto, controllano la quantità apparentemente infinita di denaro coinvolta in questo giro di affari. Un'epica lotta per il potere si scatena coinvolgendo tutti i livelli di questa gigantesca piramide criminale, dallo spacciatore all'angolo della strada fino al più potente boss della malavita organizzata internazionale: i loro introiti e le loro stesse vite sono in pericolo.