Dopo essersi diplomato, nel 1990, al Laboratorio di Esercitazioni Sceniche di Roma diretto da Gigi Proietti, trova la sua dimensione come attore comico e cabarettista. Con lo stesso Proietti, infatti, parteciperà a diversi spettacoli come "A me gli occhi bis" (1994), "Per amore e per diletto" (1995) e "Mezzafigure" (1996-1997).
Dal teatro alla televisione
Successivamente, passa alla televisione apparendo come barzellettiere nella prima serie del programma "La sai l'ultima?" di Canale 5.
Il suo film di debutto è Le mele marce (1991), poi lo si ritroverà soprattutto nel contenitore televisivo, all'interno del quale reciterà in film tv come Per amore o per amicizia (1993) o telefilm come Il Maresciallo Rocca (1996).
Il successo con Giacinto nel Medico in famiglia
Nel 1997, torna al cabaret nella trasmissione di Rai Due "Macao" (1997), ma il vero successo lo incontra nel telefilm di Rai Uno Un medico in famiglia (1998), dove interpreta il ruolo di Giacinto, disoccupato fidanzato con la colf Cettina. La serie tv gli offre una maggiore visibilità e soprattutto un riconoscimento dalla parte del pubblico che lo segue anche a teatro con estremo interesse. I suoi spettacoli fanno un tutto esaurito e diventa velocemente un supereroe del palcoscenico, uno di quei fantastici e succulenti attori comici che hanno la chiave per far uscire la gente di casa e riunirla attorno a un palcoscenico. Il merito di tutto non va però ai suoi superpoteri, ma più semplicemente a un'intelligenza umoristica davvero coinvolgente.
Attore di cinema ed esperimento alla regia
Nel 1999 recita con Vittorio Gassman nella commedia La bomba; l'anno seguente decide di passare dietro la macchina da presa, dirigendo Vittoria Belvedere, Samuela Sardo, Zoe Incrocci, Pia Velsi e Luigi Diberti nella commedia romantica Si fa presto a dire amore, storia di un trentenne che, abbandonato dalla fidanzata, passa da un amore all'altro e da una disavventura all'altra. Il film non incassa come avrebbe sperato l'autore, così Brignano si riveste da attore e affianca Rupert Everett in South Kensington (2001), ma soprattutto conquista ancora una volta il piccolo schermo con piccole ma buone interpretazioni in film tv come: Sant'Antonio da Padova (2002), Il bambino di Betlemme (2002) e Raccontami una storia (2006), Finalmente Natale (2007). Nel 2007 lo ritroviamo in una nuova commedia napoletana ad opera di Vincenzo Salemme, SMS - Sotto mentite spoglie e dal 2008 al 2010 gira bene tre film diretto da Carlo Vanzina: Un'estate al mare, Un'estate ai Caraibi e La vita è una cosa meravigliosa. L'anno successivo torna con l'ennesima commedia italiana, questa volta accanto all'attore-doppiatore Francesco Pannofino: con Faccio un salto all'Avana le risate sono assicurate! Sempre nel 2011 è ancora al cinema con Ex: Amici come prima!, diretto da Carlo Vanzina. Nel 2013 è invece protagonista del film di Andrea Zaccariello Ci vediamo domani, nei panni di un impresario di pompe funebri in un paesino della Puglia popolato solo di ultranovantenni, e di quello di Alessio Maria Federici Stai lontana da me, al fianco di Ambra Angiolini. Protagonista di Ci vediamo domani (2013) e Tutte lo vogliono (2015), a Natale 2016 partecipa al cast della commedia di Fausto Brizzi Poveri ma ricchi e l'anno successivo è in Poveri ma ricchissimi (2017). Sarà poi protagonista della commedia Tutta un'altra vita (2019) di Alessandro Pondi e di Da Grandi (2023) di Fausto Brizzi.
