È alla sua settima stagione al Saturday Night Live. Al suo primo anno, Armisen ha avuto molto successo con il personaggio di Fericito. Il comico venezuelano ha consigliato il senatore John McCain per mezzo del suo monologo di apertura e ha suscitato grandi risate per il Weekend Update, così come per il suo ricorrente sketch Showbiz Grande Explosion. Armisen ha assunto il ruolo dell'allora candidato alle presidenziali nel partito democratico, il senatore Barack Obama, assieme alla collega del SNL Amy Poehler (che incarnava Hillary Clinton) nel corso delle agguerritissime primarie del partito democratico. Altri personaggi comprendono l'appassionato di case europee Nuni, il comico nativo americano Billy Smith, il politico comico Nicholas Fehn e Prince, come presentatore (spesso silenzioso) del talk show del musicista The Prince Show. Armisen ha anche svolto delle imitazioni impressionanti di Larry King, del responsabile della Apple Steve Jobs e del presidente iraniano Mahmoud Ahmadinejad nel popolare Digital Short Iran So Far Away.
Armisen è entrato a far parte della 'Hot List' di Rolling Stone e della 'Must List' di Entertainment Weekly. E' comparso nelle pellicole The rocker -Il batterista nudo (The Rocker) assieme a Rainn Wilson e The Promotion con John C. Reilly, oltre a Tenacious D e il destino del rock (Tenacious D: The Pick of Destiny), The Ex, Eurotrip e Anchorman: The Legend of Ron Burgundy.
Armisen ha incominciato la sua carriera come musicista del gruppo post bank di Chicago Trenchmouth, oltre a suonare coi Blue Man Group. Il suo passaggio al mondo della comicità è iniziato nel 1998 grazie al cortometraggio underground Fred Armisen's Guide to Music and SXSW, che lo vedeva impegnato ad Austin, in Texas, a seguire il South By Southwest Music Festival nei panni di un presunto giornalista musicale. Nel 2006, ha veramente tentato di lavorare in questo campo, occupandosi della beniamina della scena indipendente Cat Power per il sito musicale Pitchfork.com. Mettendo assieme musica e comicità, è diventato il batterista Jens Hannemann e ha pubblicato un DVD istruttivo, Complicated Drumming Technique, nel 2007.
E' stato ospite di 30 Rock, delle serie comiche via cavo Human Giant e Tim and Eric Awesome Show, Great Job!. Ha portato i suoi personaggi al Late Night with Conan O'Brien, al Chicago Comedy Festival e ai programmi della televisione britannica. E' anche apparso in Reverb della HBO e nella serie HBO Zone, così come nel documentario sui Wilco I Am Trying to Break Your Heart.
