Attrice e regista pluripremiata, porta avanti la rinomata tradizione di famiglia nel mondo del cinema, che è iniziata con il nonno Walter e il padre John.
Nel corso della sua carriera, la Huston ha ricevuto 29 riconoscimenti per il suo lavoro, compresi numerosi premi da parte della National Society of Film Critics, due Independent Spirit Awards, i Los Angeles e New York Film Critics Awards e un Women in Film. Ha ottenuto l’Oscar come miglior attrice non protagonista per il ruolo di ‘Maerose Prizzi’ nella dark comedy L’onore dei Prizzi (Prizzi's Honor), in cui lavorava con Jack Nicholson e Kathleen Turner. Nel 2005, la Huston si è aggiudicata un Golden Globe per la partecipazione al film della HBO Iron Jawed Angels, in cui recitava assieme a Hilary Swank e Julia Ormond.
Altri suoi film da ricordare sono La famiglia Addams (Addams Family) e La famiglia Addams 2 (Addams Family Values), così come Rischiose abitudini (The Grifters) di Stephen Frears; I Tenenbaum (The Royal Tenenbaums) e Le avventure acquatiche di Steve Zissou (The Life Aquatic with Steve Zissou) di Wes Anderson; Chi ha paura delle streghe? (The Witches) di Nicholas Roeg; Misterioso omicidio a Manhattan (Manhattan Murder Mystery) e Crimini e misfatti (Crimes and Misdemeanors) di Woody Allen; Nemici - una storia d'amore (Enemies: A Love Story) di Paul Mazursky; Tre giorni per la verità (The Crossing Guard) di Sean Penn; Giardini di pietra (Gardens of Stone) di Francis Ford Coppola; La famiglia Perez (The Perez Family) di Mira Nair e l’ultima pellicola di suo padre, The Dead - gente di Dublino (The Dead).
Il suo esordio alla regia è stato la coraggiosa versione del fortunato libro autobiografico di Dorothy Allison, Bastard out of Carolina, che è valso alla Huston il sostegno della critica, oltre ad una candidatura agli Emmy® e ai DGA per il suo lavoro in questa controversa pellicola drammatica. In seguito, ha diretto, prodotto e interpretato La storia di Agnes Browne (Agnes Browne), che è stato presentato nel 2000 al Festival di Cannes nella sezione Quinzaine des Réalisateurs.
Tra gli altri film a cui ha partecipato, figurano La leggenda di un amore: Cinderella (Ever After), Seraphim Falls, The Golden Bowl, Il matrimonio di Lady Brenda (Handful of Dust), Mr. North, Buffalo 66 e Debito di sangue (Blood Work) di Clint Eastwood.
In televisione, ha lavorato in Laboratorio mortale (Robert Ludlum's Covert One: The Hades Factor) e ha partecipato a diversi episodi della serie della Showtime Huff, con Hank Azaria. La Huston ha ricevuto delle candidature agli Emmy per le sue interpretazioni nella miniserie della CBS Buffalo Girls, in quella della TNT The Mists of Avalon e in Lonesome Dove (dove lavorava con Robert Duvall e Tommy Lee Jones), senza dimenticare quella per il film per il piccolo schermo Family Pictures con Sam Neill.
