Per una commedia popolare il cast è una componente molto importante per il successo, specialmente se il film è ambientato in interni e si gioca tutto sulla recitazione come nel caso di FolleMente. Paolo Genovese lo sa bene e infatti ha puntato sugli interpreti più giusti e affidabili, a partire dai due protagonisti.
Nel panorama italiano attuale, Edoardo Leo e Pilar Fogliati sono i volti maschile e femminile più azzeccati per la commedia romantica, riflesso l’uno dell’altra nonostante i vent’anni di differenza (lui nato nel 1972, lei nel 1992). 
Dai tempi di Smetto quando voglio (2014) Edoardo Leo incarna l’uomo medio gentile e un po’ impacciato, tranne poche eccezioni – tra cui il personaggio sorprendentemente negativo, sia come amante sia come amico, interpretato proprio nella sua collaborazione precedente con Genovese, Perfetti sconosciuti (guarda la video recensione) (2016). In FolleMente il suo Piero è un insegnante di storia e filosofia al liceo sui quarant’anni, con un divorzio alle spalle e una figlia; crede ancora nell’amore ma è pieno di dubbi e insicurezze, il ruolo che su Leo calza a pennello.
Di fronte a lui, nei panni della trentacinquenne Lara, restauratrice di mobili rimasta scottata da una recente delusione sentimentale, c’è Pilar Fogliati che negli ultimi anni si è ritagliata uno spazio significativo nell’ambito della commedia nostrana, prima con la serie Netflix in due stagioni Odio il Natale (2022 e 2023) e poi con il film da lei anche diretto Romantiche (2023), in cui mostra il suo talento camaleontico impersonando quattro personaggi diversi alla maniera del primo Carlo Verdone, non a caso suo punto di riferimento nella comicità assieme a Monica Vitti.
Leo e Fogliati hanno in comune la romanità, l’esperienza sia attoriale sia registica, e una bellezza e un fascino che non ne intaccano la forza comica, risultando due ottimi esponenti della commedia nevrotica e romantica dei nostri tempi.

Attorno a loro due Genovese allestisce un cast armonioso e affidabile per abitare le menti dei protagonisti con le diverse personalità. Sul fronte maschile schiera Marco Giallini nel ruolo del Professore, espressione della razionalità; Claudio Santamaria per Eros, che rappresenta la passione e il desiderio sessuale e impulsivo; Rocco Papaleo come Valium, indolente e disincantato; Maurizio Lastrico come Romeo a incarnare il lato romantico e sensibile. Dal lato femminile troviamo invece la decisa e intransigente Alfa di Claudia Pandolfi; la dolce e sognatrice Giulietta di Vittoria Puccini; la libera e seducente Trilli di Emanuela Fanelli; l’irrazionale Scheggia di Maria Chiara Giannetta.
Il gioco dei ruoli funziona anche perché, guardando alle carriere di ogni attore e attrice, c’è chi è in linea con la tipologia di personalità interpretata, come Vittoria Puccini – aveva un personaggio simile anche in Tutta colpa di Freud (2014), sempre di Genovese – e Claudia Pandolfi tra le donne, o tra gli uomini Rocco Papaleo e Marco Giallini – sia in Tutta colpa di Freud sia in Perfetti sconosciuti (guarda la video recensione) il regista ne aveva già esaltato quel tratto caratteriale. E c’è pure chi invece si presenta in una veste inedita, e per questo ancor più divertita, come Emanuela Fanelli o Claudio Santamaria. 
Il divertimento vissuto sul set si percepisce, e il risultato è una sinfonia attoriale travolgente che trova il suo culmine in una versione cantata all’unisono di Somebody To Love.