La quarta stagione è tratta da Storia della bambina perduta, l'ultimo volume dell'Amica geniale. Le due protagoniste Lina (o Lila) ed Elena (o Lenù) sono ormai adulte, con alle spalle delle vite piene di avvenimenti, scoperte, cadute e "rinascite". Ambedue hanno lottato per uscire dal rione natale, una prigione di conformismo, violenze e legami difficili da spezzare. Elena è diventata una scrittrice affermata, ha lasciato Napoli, si è sposata e poi separata, ha avuto due figlie e ora torna a Napoli per inseguire un amore giovanile che si è di nuovo materializzato nella sua nuova vita. Lila è rimasta a Napoli, più invischiata nei rapporti familiari e camorristici, ma si è inventata una sorprendente carriera di imprenditrice informatica ed esercita più che mai il suo affascinante e carismatico ruolo di leader nascosta ma reale del rione (cosa che la porterà tra l'altro allo scontro con i potenti fratelli Solara). Ma il romanzo è soprattutto la storia di un rapporto di amicizia, dove le due donne, veri e propri poli opposti di una stessa forza, si scontrano e s'incontrano, s'influenzano a vicenda, si allontanano e poi si ritrovano, si invidiano e si ammirano. Attraverso nuove prove che la vita pone loro davanti, scoprono in se stesse e nell'altra sempre nuovi aspetti delle loro personalità e del loro legame d'amicizia. Intanto la storia d'Italia e del mondo si srotola sullo sfondo e anche con questa le due donne e la loro amicizia si dovranno confrontare...