Tontolone, per non smentirsi, sbaglia tutto. E così Gargamella, nemico di sempre, scopre l'esatta posizione dello storico villaggio in cui i puffi abitano. Questi sono così costretti ad una fuga tanto precipitosa quanto rocambolesca. Finiscono infatti in un vortice che li scaraventa in un'altra dimensione, sconosciuta per loro ma onnipresente nella cinematografia hollywoodiana: la città di New York. Ma quando si accorgeranno che il perfido Gargamella è riuscito a raggiungerli anche nella 'grande mela' dovranno cercare il modo di tornare indietro. Ad aiutarli troveranno una coppia in attesa di un bambino.
Arriva al cinema (a partire dal 16 settembre, distribuito da Sony Pictures) uno dei capisaldi dell'intrattenimento per ragazzi. Lo fa attraverso il ricorso alle tre dimensioni e a un lavoro di computer grafica sapiente e certosino, capace di far interagire senza sbavature i Puffi con i due protagonisti umani: Neil Patrick Harris e Jayma Mays.
A completare il cast, oltre alla squadra di giovani doppiatori (da Katy Perry a Anton Yelchin), Hank Azaria nel ruolo di Gargamella.