Se non fosse stato per il coraggio dimostrato da Pupi Avati che nel 1986 lo chiamò per la prima volta in un film "serio" come Regalo di natale (1986), probabilmente oggi Diego Abatantuono affiancherebbe il duo Boldi-De Sica in qualche agghiacciante film panettone dalla dubbia comicità. Nasce a Milano nel quartiere popolare del Giambellino, periferia sud-ovest della città, da Matteo, calzolaio d'origine pugliese, e da Rosa, milanese, guardarobiera al Derby, prima, circolo jazz, poi, teatrino di cabaret di proprietà degli zii.
In effetti, gli inizi della carriera di Abatantuono sono all'insegna del personaggio "il terrunciello", bullo dall'accento meridionale trapiantato a Milano. Una maschera, nata dalla sua esperienza al Derby (locale paragonabile allo Zelig attuale), che utilizza per tutti i film dell'epoca: stroncati dalla critica ma di vero culto per gli amanti del genere come Il pap'occhio (1980) di Renzo Arbore con Roberto Benigni, Attila flagello di Dio (1982), I fichissimi (1981), Eccezzziunale... veramente (1982). Dopo il film di Avati, in cui l'attore dimostra un'inattesa verve drammatica, un altro incontro cambia la vita di Abatantuono: il giovane Gabriele Salvatores lo chiama, assieme a Fabrizio Bentivoglio, Gigio Alberti e Giuseppe Cederna, per il piccolo capolavoro generazionale Marrakech Express (1989). Il film serve da trampolino di lancio un po' per tutti e attore e regista iniziano una feconda relazione che vedrà Diego protagonista di quasi tutti i film di Salvatores da Turné (1990), a Mediterraneo (1990), sorprendente vincitore dell'Oscar per il milglior film straniero, ai meno riusciti Puerto Escondido (1992), Nirvana (1996) e Amnèsia (2002). Altri film degni di nota dell'attore sono: Il toro (1994) di Carlo Mazzacurati, Per amore solo per amore (1992), in cui interpreta un intenso Giuseppe mentre Maria è Penelope Cruz, Metronotte (2000) e Mari del sud (2001) con Victoria Abril. Il suo ultimo film, guarda un po', di Salvatores è Io non ho paura (2003) ed è stato presentato con successo di critica e di pubblico al Festival del cinema di Berlino.