Nominato ad un Academy Award e a un Golden Globe per il suo lavoro nel musical di successo Chicago, John C. Reilly si è costruito una solida reputazione di attore dotato di un’ampia gamma espressiva. Recentemente, è stato il protagonista di Walk Hard (Walk Hard: The Dewey Cox Story), per cui ha ottenuto una candidatura ai Golden Globe. Inoltre, ha ricevuto un’altra nomination per essere stato uno degli autori della canzone principale. Nato a Chicago e cresciuto come il quinto di sei figli di una famiglia irlandeselituana, Reilly ha studiato alla Goodman School of Drama. In seguito, è diventato un membro del rinomato Steppenwolf Theatre di Chicago.

Il primo ruolo cinematografico di Reilly è arrivato nel 1989 grazie alla pellicola di Brian De Palma Vittime di guerra (Casualties of War), a cui hanno fatto seguito diverse apparizioni in film come Giorni di tuono (Days of Thunder), Ombre e nebbia (Shadows and Fog), Non siamo angeli (We’re No Angels), Buon compleanno mr. Grape (What’s Eating Gilbert Grape), Hoffa: santo o mafioso? (Hoffa), Georgia, L’ultima eclissi (Dolores Claiborne)e The river wild -Il fiume della paura (The River Wild).
Ha collaborato spesso con il regista Paul Thomas Anderson ed è proprio grazie a Sydney (Hard Eight), Boogie Nights -l'altra Hollywood (Boogie Nights)e Magnolia che Reilly ha iniziato a farsi notare. Ha anche partecipato a La sottile linea rossa (The Thin Red Line) di Terrence Malick.
Nel 2002, Reilly ha ottenuto grandi consensi dal pubblico e dalla critica con delle interpretazioni acclamate in pellicole molto importanti, tra cui The Hours, The Good Girl, Gangs of New York e Chicago.
Tra i suoi lavori più recenti, figurano Ricky Bobby: La storia di un uomo che sapeva contare fino a uno (Talladega Nights: The Ballad of Ricky Bobby), Radio America (A Prairie Home Companion), Dark Water, The Aviator e Criminal. Ha anche collaborato a La tempesta perfetta (The Perfect Storm), Gioco d'amore (For Love of the Game)e Mai stata baciata (Never Been Kissed).
Sul palcoscenico, Reilly è stato impegnato a Broadway in Furore (The Grapes of Wrath). Inoltre, ha recitato in Un tram chiamato desiderio (A Streetcar Named Desire)e in Otello (Othello) allo Steppenwolf e ha ottenuto un Outer Circle Critics Award e una candidatura ai Tony per il suo ruolo in Vero West (True West).