Jay Mohr è apparso per la prima volta come attore al grande pubblico nel 1993, al Saturday Night Live. Sebbene sia rimasto poco tempo nel programma comico, l’esperienza gli è servita per lanciare la sua carriera sul grande schermo. Nel suo primo ruolo cinematografico importante, ha recitato con Tom Cruise nella classica pellicola Jerry Maguire. L’anno seguente, è stato il protagonista di Romantici equivoci (Picture Perfect), assieme a Jennifer Aniston. Inoltre, è apparso in Io, lei e i suoi bambini (Are We There Yet?), Small Soldiers, Go - una notte da dimenticare (Go) e Un sogno per domani (Pay It Forward).
Nel 2003 e nel 2004 Mohr ha creato, presentato e lavorato come produttore esecutivo della serie-reality nominata agli Emmy Award Last Comic Standing. Spesso contribuisce anche a programmi radiofonici come Opie and Anthony, The Jim Rome Show e The Ron and Fez Show. Inoltre, Mohr è autore del fortunato libro Gasping for Airtime: Two Years in the Trenches at Saturday Night Live e ha scritto una rubrica per cnnsi.com e Sports Illustrated.
Attualmente, Mohr ha un ruolo ricorrente nel popolare telefilm The Ghost Whisperer e scrive una rubrica regolare per Foxsports.com.
