Nata a Trento nel 1964, l'attrice cinematografica si trasferisce giovanissima a Roma per frequentare il Centro Sperimentale di Cinematografia; qui, per mantenersi gli studi, partecipa come comparsa ad alcuni film e programmi televisivi.
Il primo ruolo importante risale al 1987 all'interno del film Il grande Bleck di Giuseppe Piccioni prodotto da Domenico Procacci, con il quale la Neri vive una lunga relazione; lavora nel 1988 con Bruno Ganz per la regia di Villi Hermann in Bankomatt, film in concorso al Festival di Berlino e nel 1989 in Buon Natale...Buon Anno di Luigi Comencini. Il successo di pubblico arriva nel 1990, quando, ingaggiata dal regista catalano Bigas Luna, interpreta il ruolo della protagonista in Le età di Lulù, film carico di erotismo e sensualità all'interno del quale la giovane attrice si distingue per una fine recitazione allo stesso tempo eterea e corporea. L'anno seguente ottiene nuovamente il ruolo principale nel film di Massimo Troisi Pensavo fosse amore...invece era un calesse, che le fa guadagnare il primo Nastro d'Argento come migliore attrice protagonista. Le porte del successo sono ormai aperte sul piano nazionale e internazionale; Francesca, infatti, è apprezzata dal pubblico e dalla critica italiana e spagnola, nonostante i ruoli tanto differenti che le vengono assegnati nei due paesi, certamente più trasgressivi in Spagna, paese che l'attrice considera sua seconda patria. Nel 1992 è di nuovo sul grande schermo con Al lupo al lupo, brillante commedia sui sentimenti familiari, diretta da Carlo Verdone, dove interpreta la sorella di Verdone e Rubini. Nello stesso anno gira La corsa dell'innocente di Carlo Carlei, evento speciale al 49° Festival di Venezia ed è protagonista di uno dei tre episodi di Sabato italiano per la regia di Manuzzi. Il 1993 è un anno particolarmente prolifico che vede la Neri impegnata sul set di Sud di Gabriele Salvatores e, insieme ad Antonio Banderas, del complesso Spara che ti passa di Carlos Saura, film tratto liberamente da un racconto di Scerbanenco, in concorso alla Mostra del Cinema di Venezia. Co-protagonista del regista/attore Alessandro Benvenuti nella delicata commedia Ivo il tardivo, Francesca Neri è diretta nel 1996 per la prima volta da una donna, Wilma Labate, sul set di La mia generazione, dove incontra l'attore Claudio Amendola con il quale avrà una lunga storia d'amore (terminata nel 2002), dalla quale nasce, nel 1999, il figlio Rocco. Sempre al fianco di Amendola recita in Le Mani forti, film di Franco Bernini che racconta i misteri che hanno segnato la recente storia italiana. Il secondo Nastro d'Argento arriva con il film Carne Tremula di Pedro Almodovar che consolida il suo successo. Tra il 1999 ed il 2000, l'attrice, oltre a essere protagonista di tre importanti pellicole quale Matrimoni di Cristina Comencini, Il dolce rumore della vita di Giuseppe Bertolucci e Io amo Andrea, diretto e interpretato da Francesco Nuti, supera le sue riserve verso il piccolo schermo, del quale dirà in un'intervista "sono molto distante da questo mezzo di comunicazione [...] la tv mi fa paura" ed esordisce, prima a fianco di Celentano in Francamente me ne infischio, su Raduno, e successivamente in Alcatraz di Diego Cugia su Raidue dove interpreta il ruolo della ragazza di un virtuale condannato a morte in un carcere americano. Il 2001 è l'anno dell'esordio americano: la Neri, infatti viene chiamata a interpretare il ruolo di Allegra Pazzi in Hannibal, seguito del celebre Il silenzio degli Innocenti, per la regia di Ridley Scott. Nel 2002 è nuovamente protagonista di un film di produzione americana, Danni collaterali, dove recita al fianco di Schwarzenegger; questa volta però per la bella attrice è flop e si guadagna il Fiasco d'oro come peggior attrice protagonista.

Conclusasi la parentesi americana, che la stessa Neri considera "un'eccezione nella sua carriera", l'attrice si cimenta nel ruolo di Sara nel film di Mimmo Calopresti La felicità non costa niente, al quale si sente particolarmente legata. Nel 2003 interpreta la donna dura e graffiante protagonista del film Per sempre diretto da Alessandro Di Robilant e sceneggiato da Maurizio Costanzo, che con questa pellicola malinconica torna al cinema dopo 25 anni. L'anno successivo Francesca Neri è la spietata presentatrice ne Il siero della vanità, film che la riporta a fare i conti con il piccolo schermo. E proprio nel 2005 Francesca ritorna in televisione come protagonista di una fiction: La signora delle camelie; ispirata all'opera di Dumas, si tratta di un film in costume in cui l'attrice interpreta il ruolo di Margherita Gauthier, eroina delicata e struggente della letteratura mondiale. Del 2006 è il suo ultimo film La cena per farli conoscere di Pupi Avati, in cui recita a fianco di Abatantuono. Dal 2005 la Neri ha inoltre cominciato la sua carriera da produttrice, insieme all'ex compagno Claudio Amendola, i due hanno, infatti, comprato i diritti del libro "100 colpi di spazzola prima di andare a dormire", della giovanissima autrice Melissa P., che è uscito nelle sale con la regia di Luca Guadagnino. Il mestiere di produttrice è per Francesca una passione sbocciata all'alba dei suoi meravigliosi quarant'anni, verso il quale si sente particolarmente portata, come lei stessa rivela: "è una cosa che sento mi appartiene, una mia passione."

Francesca Neri diventa internazionalmente celebre nel 1989 con il film Le età di Lulu (Las etades de Lulú) di Bigas Luna per poi lavorare con Carlos Saura in Spara che ti passa (Dispara!) accanto ad Antonio Banderas, e con Pedro Almodòvar in Carne tremula con Xavier Bardem. Anche in Italia ha lavorato con numerosi grandi registi tra i quali Giuseppe Piccioni in Il grande Black, Massimo Troisi in Speravo fosse amore e invece era un calesse, Carlo Verdone in Al lupo al lupo, Carlo Carlei in La corsa dell’innocente, Antonello Grimaldi in Il cielo è sempre più blu, Wilma Labate in La mia generazione, Cristina Comencini in Matrimoni, Giuseppe Bertolucci in Il dolce rumore della vita, Francesco Nuti in Io amo Andrea. Vincitrice di numerosi premi, tra cui due Nastri d’argento per Pensavo fosse amore invece era un calesse di Troisi e per Carne tremula di Almodòvar. Nel 2000 recita, accanto a Anthony Hopkins, in Hannibal di Ridley Scott. Nel 2001 è protagonista accanto ad Arnold Schwarzenegger in Danni collaterali (Collateral Damage) diretto da Andrew Davis. La sua collaborazione con attori americani continua, sempre nel 2001, con Ginostra diretto da Manuel Pradal accanto a Harvey Keitel e Andy Mc Dowell. Nel 2005 recita per la prima volta in una fiction TV, La signora delle camelie di Lodovico Gasparini e lo stesso anno gira insieme a Pupi Avati La cena per farli conoscere, uscito nelle sale nel 2007. Sempre con Pupi Avati lavora al film di prossima uscita Il papà di Giovanna.