Attore, regista, sceneggiatore e produttore televisivo e cinematografico statunitense. Forse uno degli attori più promettenti dell'America degli ultimi dieci anni. Come attore, in Italia e non solo, ha fatto sorridere milioni di spettatori per l'esilarante personaggio "sopra le righe" di J.D. nel serial Scrubs su Mtv, mentre al cinema ha fatto sognare gli adulti con un film indipendente, ma profondissimo: La mia vita a Garden State.
Nato e cresciuto in New Jersey, Zach si è diplomato alla Columbia High School a Maplewood (la stessa scuola dove ha studiato la cantante Lauryn Hill) e si è laureato alla Northwestern University. Vicino di casa della famiglia Shue (che ha sfornato l'attrice Elizabeth, fra i tanti), figlio di un avvocato di origini russe e fratello del romanziere Josh Braff, è il più piccolo di quattro fratelli. I suoi genitori divorziano quando lui era adolescente, poi successivamente si risposano e stanno insieme per un altro anno.
Il suo battesimo sul grande schermo porta il segno di Woody Allen che lo sceglie, nel 1993, per il ruolo di suo figlio nel film Misterioso omicidio a Manhattan. L'anno seguente, ottiene il ruolo principale in My Summer As a Girl, un film tv, in cui è un ragazzo che si finge una ragazza. Nel 1997, partecipa al cortometraggio Lionel on a Sunday, che, ma si dedica anche al teatro recitando Shakespeare, in particolare il "Macbeth", recitato accanto a Alec Baldwin e Angela Bassett, e "Giulietta e Romeo", dove è Romeo. Due anni più tardi, partecipa al film Getting to Know You - Cominciando a conoscerti, dove sarà il fratello di un'altra attrice indipendente americana, l'eccelsa Heather Matarazzo.
Tenta la strada della televisione, facendo un'audizione per il ruolo dello snob Drue Valentine in Dawson's Creek, ma la parte va a Mark Matkevich.
Nel 2000, si cala in un ruolo omosessuale (con tanto di capelli ossigenati) nel film Il club dei cuori infranti. È uno dei suoi personaggi più intensi della sua carriera, ma la fama e la notorietà è raggiunta con la sitcom Scrubs (che va in onda dal 2001 ed è prodotta dalla NBC). Il ruolo di John "J.D." Dorian, medico dell'Ospedale Sacro Cuore, gli farà ricevere due nomination come miglior attore ai Golden Globe e agli Emmy Awards. È sul quel set che conosce il suo migliore amico, il co-protagonista Donald Faison che interpreta il chirurgo Turk.
Di seguito a questo successo arriva anche la consacrazione cinematografica con La mia vita a Garden State (2005) di cui è regista, sceneggiatore e protagonista. Nella bellissima pellicola (in parte autobiografica), recita accanto a star come Ian Holm e Natalie Portman. Proprio grazie a questo film, riceve un Grammy Award per la Migliore Colonna Sonora (da lui stesso montata e prodotta) e soprattutto il Best First Feature Indipendent Spirit Award.
Nel 2005 presta la sua voce al pulcino di Chicken Little - Amici per le penne, film di animazione digitale della Disney e nel 2006, nel 2006, prende il posto di Stefano Accorsi, trentenne futuro padre e compagno di Jacinda Barrett che si complica la vita impelagandosi con una liceale (Rachel Bilson), in The Last Kiss, remake flop de L'ultimo bacio di Gabriele Muccino.
Dopo diversi progetti indipendenti, tra cui il film Tar con James Franco, lo ritroviamo (come voce) in una grossa produzione nel 2013, nel film di Sam Raimi Il grande e potente Oz. Dopo Garden State si cimenterà nuovamente con la regia con Wish I Was Here (2014) e poi con la commedia Insospettabili sospetti (2017), in cui dirige tre mostri sacri come Alan Arkin, Morgan Freeman e Michael Caine.
Ex fidanzato della cantante e attrice Mandy Moore, senza Zach Braff, forse nel cinema non ci sarebbe stata quella vena di comicità leggera e piacevole che denota molti dei personaggi che, in continua analisi di se stessi, ci offrono anche scorci di una gradevole ed incantevole malinconia. Zach Braff è un po' come la vita: a volte amaramente divertente, altre volte soavemente infelice.