Di origini portoricane, Melonie Diaz si guadagna i consensi del pubblico flirtando con un disadattato Shia LaBeouf in Guida per riconoscere i tuoi santi, performance che le frutta una nomination agli Independent Spirit Awards come Migliore attrice non protagonista.
La fanciulla e la sorella maggiore crescono in un clima famigliare decisamente unito. Dopo aver frequentato la Henry Street Settlement nella Lower East Side di Manhattan, la ragazzina decide di studiare recitazione presso la Professional Performing Arts High School. Nel 2001, eccola esordire su celluloide nella divertente commedia d'azione interpretata da Steve Buscemi, Double Whammy.
Il 2005 la vede alle prese con i "tricks"di un temerario Emile Hirsch, nello skater-movie Lords of Dogtown. Ventiquattro mesi più tardi, la stellina è un adolescente omosessuale con idee radicali in Itty Bitty Titty Committee, nonché una seguace di danze sfrenate in Feel the Noise - A tutto volume. Nel 2008 Melonie si cimenta in una liceale iscritta in un istituto cattolico alquanto misterioso, in Assassination of a High School President e nel bizzarro Be Kind Rewind di Michel Gondry. Aiuta, inoltre, una coppia di cinefili strampalati, quali Jack Black e Mos Def, nella folle realizzazione di alcuni remake delle pellicole che hanno segnato la storia, nel bizzarro Be Kind Rewind - Gli acchiappa film.