Gli esordi nella musica e nel cinema
Cresciuta in California con 3 fratelli e i genitori, entrambi insegnanti, la Winningham dimostra fin da piccola una grande passione per il palcoscenico; partecipa alle recite scolastiche e prende lezioni di chitarra fin dalle elementari. I suoi genitori la sostengono nella scelta, iscrivendola a un liceo con un ampio programma di attività teatrale; la stessa scuola frequentata da Val Kilmer e Kevin Spacey, con il quale interpreta una versione teatrale di Tutti insieme appassionatamente. Il suo debutto è nel programma televisivo "Gong Show", l'equivalente americano della nostra "Corrida", in cui si esibisce con una canzone alla chitarra e riscuote molto successo. L'apparizione le permette di farsi notare e ottenere un ingaggio per recitare nella serie The Young Pioneers, sul set della quale nel 1981 conosce il suo primo marito, l'attore A. Martinez. Il matrimonio dura solo pochi mesi e Mare si risposa lo stesso anno con Bill Mapel, da cui avrà 5 figli: Riley, Patrick, Jack Walter, Calla Louise e Hap Atticus.

Successi cinematografici e carriera musicale
Tra la fine degli anni 70 e l'inizio degli 80, Mare ottiene numerosi ruoli in show e film televisivi, tra cui anche Starsky e Hutch e comincia a farsi notare; per il suo ruolo nel tv movie Amber Waves vince l'Emmy come miglior attrice non protagonista. La tv le spiana la strada al cinema: nel 1980 esordisce su grande schermo al fianco di Paul Simon in One trick pony, ma il primo ruolo di rilievo è in A cuore aperto, del 1981, con Donald Sutherland. Nel 1985 ottiene una fama anche maggiore in St. Elmo's fire, film manifesto di Joel Schumacher che diviene il manifesto di un gruppo di giovani talenti che negli anni 80 vengono chiamati Brat pack; ne fanno parte, insieme alla Winningham, anche Rob Lowe, Demi Moore, Emilio Estevez, Anthony Michael Hall e Molly Ringwald. Tornata per qualche anno a una carriera solo televisiva, chiude gli anni '80 con due interpretazioni sul grande schermo: è in Accadde in paradiso nel 1987, con Timothy Hutton e nel 1989 in Turner e il casinaro, al fianco di un giovanissimo Tom Hanks. Negli anni 90 è protagonista di Wyatt Earp e The War, entrambi con Kevin Costner, e riceve una nomination all'Oscar nel 1995 per Georgia, per il suo ruolo come sorella di Jennifer Jason Leigh. Nel film la Winningham interpreta anche alcune canzoni della colonna sonora; parallelamente alla carriera da attrice, infatti, porta avanti quella di cantautrice folk, pubblicando due album: "What Might be" (1992) e "The Lonesomers" (1998).

Partecipazioni televisive e drammi privati
Pur non avendo più ruoli di grande rilevanza al cinema, la Winningham diviene apprezzata caratterista in serie tv come E.R., Law&Order, e recentemente in Grey's Anatomy, dove ha interpretato Susan Grey, la seconda moglie del padre di Meredith. Dopo una lunghissima pausa dedicata solo alle produzioni televisive, Mare è tornata al grande schermo con Swing Vote, commedia con protagonista Kevin Costner, e col drammatico Brothers, in cui interpreta la madre dei fratelli Tobey Maguire e Jake Gyllenhaal.
Tutti i figli di Mare stanno seguendo le orme della madre in campo musicale o attoriale; ciononostante la sua vita è stata segnata negli ultimi anni da un evento drammatico, il suicidio del figlio maggiore Riley, un aspirante attore che si è tolto la vita nel 2005. Cresciuta come cattolica irlandese, la Winningham nel 2003 si è convertita all'ebraismo; il suo ultimo album "Refugee Rock Sublime" è in parte ispirato alla sua nuova esperienza religiosa.