Divo del piccolo schermo, The Patink (così viene soprannominato dagli amici) si è fatto conoscere al grande pubblico soprattutto per ruoli da duro: indimenticabile l'interpretazione dell'agente dell'FBI Jason Gideon di Criminal Minds, onesto difensore della legge sul lavoro e scontroso, a volte misantropo, nella vita privata. Ma questo è solo uno dei suoi personaggi; nella realtà, con la moglie Kathryn Grody, anche lei attrice, è particolarmente amato nel mondo dello show business per la sua partecipazione ad attività a scopo umanitario, come la "New York Bike Ride", corsa ciclistica benefica che si tiene nella Grande Mela. Insomma, un attore che ama lo spettacolo ma capace di regalare emozioni non solo attraverso la recitazione.
L'intensa e calda voce di Patinkin comincia a farsi sentire già in tenera età: è uno dei più bravi cantanti del coro della sinagoga della sua città natale e spesso viene ingaggiato per allietare le feste familiari. Coltiva con passione e dedizione questo dono fino a quando, dopo l'università, decide di iscriversi alla Juilliard School di New York, una delle più importanti istituzioni formative americane nel campo della musica, del teatro e dello spettacolo. Qui spicca soprattutto per le doti vocali e nel 1978 arriva meritatamente il debutto a Broadway, nel ruolo del Che Guevara nel musical "Evita" (memorabile interpretazione premiata con il Tony Award).
Nello stesso anno esordisce anche come attore. Compare in qualche film televisivo di poca importanza (That Thing on ABC e Charleston) e in un episodio della serie cult Taxi con attori straordinari come Danny DeVito e lo stravagante comico Andy Kaufman. La prima vera occasione arriva con Ragtime (1981), affresco sull'America del primo Novecento scritto e diretto da Milos Forman. Seguono importanti collaborazioni che dirigono il suo percorso artistico verso un cinema di tipo autoriale: è protagonista del drammatico Daniel (1983) di Sidney Lumet ma affianca con bravura anche Barbra Streisand nel film Yentl (1983), buon prodotto cinematografico confezionato apposta per omaggiare e ammirare le capacità recitative e canore della Streisand, sceneggiatrice, regista e attrice principale del film. Patinkin regge il confronto con la bionda diva americana ma non passa molto tempo che si ritrova a lavorare con un'altra attrice affermata di Hollywood: nel 1985 è sul set con Glenn Close in Maxie, commedia divertente e ben equilibrata che cerca di imitare il cinema divistico degli anni Trenta.
Dopo aver prestato la voce a Louis nella versione inglese dello splendido cartone animato Laputa: Castle in the Sky del giapponese Hayao Miyazaki, l'attore continua il filone del fantasy e approda a La storia fantastica (1987) di Rob Reiner, favola tra principi e donzelle ambientata in un mondo incantato e surreale. L'anno successivo cambia totalmente registro e si cimenta nel thriller Alien Nation dove veste i panni di un affabile extraterrestre finito sulla terra assieme ad altri 300.000 simili, ovviamente non tutti con intenzioni pacifiste. Segue Labirinto mortale, Chopin amore mio, I corridoi del potere ma soprattutto il geniale Dick Tracy diretto da Warren Beatty, meraviglioso (dal punto di vista figurativo) poliziesco tratto dai comics di Chester Gould.
Nel 1991 partecipa al sentimentale Un medico, un uomo ma è in coppia con James Spader che sfodera le sue carte migliori (è un istrionico giocatore d'azzardo) in Musica del caso di Philip Haas, tratto da un romanzo di Paul Auster, scrittore americano con il quale lavorerà in Lulu on the Bridge (1998) con Harvey Keitel, Mira Sorvino e Vanessa Redgrave.
Malgrado i successi degli esordi, la carriera di Patinkin cade in un periodo di anonimato: colleziona ruoli marginali sia al cinema che sul piccolo schermo (a eccezione del ruolo di Quasimodo nel film tv Il gobbo di Peter Medak dove affianca Salma Hayek nei panni di Esmeralda), presta la voce a un personaggio de I Simpson ma solamente per una puntata. Forse a causa del carattere dell'attore, considerato troppo riservato secondo gli standard del divismo, Hollywood non lo cerca più e, come una spietata fabbrica dei sogni, sembra ignorare il suo talento.
La fortuna torna a girare dalla sua parte quando viene chiamato a interpretare il ruolo del dottor Jeffrey Geiger nella serie Chicago Hospital (che lo premia con l'Emmy Award), telefilm che abbandonerà presto (nella seconda stagione già non lo vediamo più) per intraprendere altre strade. Nel 2001 infatti lo ritroviamo al cinema con Piñero - La vera storia di un artista maledetto ma poi riprende la serialità televisiva con lo sfortunato Dead Like Me, telefilm che resiste neanche per due stagioni intere.
Dopo Choking Man (2006), ottimo film indipendente, decide di dedicarsi a tempo pieno alla serie televisiva Criminal Minds, intelligente saga incentrata sul lavoro di quegli investigatori dell'FBI specializzati nell'analisi psicologica delle menti criminali, ruolo delicato reso famoso dall'interpretazione del premio Oscar Jodie Foster nel Silenzio degli innocenti. La serie viene esportata in tutto il mondo (negli USA è stabile nella classifica dei venti programmi televisivi più visti) e il burbero agente speciale Jason Gideon, interpretato da Patinkin, è uno dei personaggi più amati dal pubblico televisivo. A quanto pare però le divergenze creative con gli sceneggiatori e la produzione lo hanno portato a lasciare il set all'inizio delle riprese della terza stagione. Peccato perché questo abbandono rappresenta un duro colpo per gli appassionati della serie. Parallelamente alla carriera di attore, Patinkin ha tenuto vive la sua passione e l'ottima predisposizione per il canto, arrivando ad essere uno dei cantanti in lingua yiddish più apprezzati degli Stati Uniti.
