Nato a Los Angeles in California, il giovane Christopher Mintz-Plasse ha frequentato la El Camino Royal High School, diplomandosi nel 2007. È l'anno in cui appare per la prima volta sul grande schermo in SuxBad - Tre menti sopra il pelo, nel ruolo di Fogell. Senza alcuna preparazione nell'arte drammatica Chris ottiene il ruolo con un semplice provino tra amici del liceo. Fogell è l'amico nerd e un po' sfigato dei due protagonisti.

La commedia comica
SuxBad è una tipica commedia teenager americana sulla maturità e sui riti di passaggio, Chris Mintz-Plasse gioca la parte con trasporto e ottiene diversi ruoli negli anni successivi.
Nel 2008 è tra i presentatori degli MTV Video Music Award, segno del grande successo di Superbad tra gli adolescenti. Appare poi nella serie Wainy Days e, nel 2008, un altro terzo ruolo in una commedia di formazione su alcuni adolescenti "cresciuti": Role Models (2008). Nel film di David Wain, Christopher Mintz-Plasse interpreta Augie, un altro nerd sedicenne che conosce casualmente la coppia protagonista. Film sul valore della diversità trasmesso attraverso la commedia adolescenziale, è stato applaudito al Sundance.

Lo "sfigato" delle commedie americane
Ormai noto alle case di produzione Christopher appare in The Year One (2008), commedia demenziale ambientata all'età della pietra con Jack Black e Michael Cera.
Nel 2009 ottiene il ruolo del riscatto. Nell'adattamento da un fumetto: Kick-Ass interpreta il solito amico nerd che questa volta spalleggia Aaron Johnson, che vuole diventare un supereroe nonostante l'evidente non attitudine fisica. Nerd ma pieno di risorse Christopher Charles Mintz-Plasse ha forse avuto il ruolo di supporto che gli permetterà di uscire dagli scomodi panni del ragazzino "sfigato".
Nel 2010 ha dato la voce nel film d'animazione Dragon Trainer, per poi partecipare alla commedia Sansone e al simil-fumettistico Kick-Ass dove veste i panni del compagno di avventure del protagonista Dave Lizewski. L'anno successivo cambia completamente genere ed entra nel cast dell'horror Fright Night, nel quale recita accanto a Colin Farrell. Darà poi la voce a vari film d'animazione: Paranorman, Dragon Trainer e Trolls.
Tra le interpretazioni più recenti troviamo Comic movie, Cattivi vicini e Una donna promettente.