Piccolissimo si trasferisce con la famiglia a Milano dove si diploma presso il Liceo Beccaria. La sua formazione avviene a Milano in ambito teatrale: iniziò infatti la sua attività dapprima iscrivendosi all'Accademia del Piccolo Teatro e poi nel 1972 fondando il Teatro dell'Elfo, per cui diresse molti spettacoli che vennero definiti d'avanguardia, fino al 1989.

Gli esordi al cinema
Proprio da uno di questi lavori nasce nel 1983 la sua prima regia cinematografica, Sogno di una notte d'estate: ispirato a Shakespeare, il film è un coraggioso e affascinante ibrido di cinema, teatro, musica, danza, dalle cadenze di fiaba ma resta comunque un'opera immatura per un regista che ancora guardava al cinema più con curiosità che con convinzione.
Quattro anni dopo Salvatores torna dietro la macchina da presa con Kamikazen - Ultima notte a Milano, pellicola ispirata alla pièce "Comedians" di Trevor Griffith che Salvatores aveva già portato in palcoscenico. I protagonisti del film sono sei comici della scena milanese che in pratica interpretano se stessi nel tentativo di ripercorrere le loro tensioni e disavventure. Con questo spettacolo inizia la sua collaborazione con quelli che poi diventeranno i nuovi comici, Paolo Rossi, Claudio Bisio, Antonio Catania e Bebo Storti. Il 1989 è la data di Cafè Procope, uno spettacolo realizzato come un talk-show ai tempi della rivoluzione francese, ultima regia al Teatro dell'Elfo, sempre più impegnato a esplorare nuove linee drammaturgiche. Dal 1989 inizia un periodo decisamente felice per il Salvatores regista che culminerà nel 1992 con la vittoria dell'Oscar per il miglior film straniero. L'ideale trilogia che si conclude con Mediterraneo inizia con Marrakech Express, titolo che deriva da una delle canzoni eseguite a Woodstock nel '69, storia di quattro reduci del Sessantotto che si ritrovano dopo dieci anni per aiutare un amico arrestato in Marocco. Il film è divertente e riscuote un ottimo successo di pubblico e segna l'inizio della collaborazione con quello che diverrà l'attore feticcio di Salvatores: Diego Abatantuono.
L'anno successivo è la volta di Turnè. Storia di un triangolo amoroso interpretato da Abatantuono, Fabrizio Bentivoglio e Laura Morante, Turnè è il film che permette a Salvatores di sviluppare magicamente i temi a lui cari: il viaggio come fuga, l'amicizia virile, la goliardica solidarietà generazionale e il peso dei ricordi.

Il grande successo
Il 1991 è l'anno di Mediterraneo e Salvatores diventa, almeno in Italia, una star. Siamo nella primavera del 1941: la seconda guerra mondiale è in corso, l'isola greca di Syrna, in passato invasa dai tedeschi, è stata abbandonata. Otto militari italiani ricevono l'ordine di recarsi sul posto, per controllare l'effettiva ritirata dei tedeschi e presidiare la zona. Giunti con una nave da guerra leggera, l'improbabile drappello di militari si illude di essere giunto su un'isola deserta. Dopo giorni d'isolamento e solitudine, i militari entrano finalmente in contatto con la popolazione locale e cercano di adattarsi alla loro nuova vita. Ingannati da un turco di passaggio e derubati anche delle armi, i soldati smettono le uniformi e adottano gli abiti civili del posto. Sarà il pilota di un aereo da ricognizione in avaria ad annunciare che la guerra è finita e che bisogna tornare in Italia: a quel punto molti di loro iniziano a trarre una sorta di bilancio giungendo a capire che probabilmente il ritorno in Italia non avrebbe più senso perché lì non troverebbero più niente e nessuno ad aspettarli.
Come detto il film si aggiudicò l'Oscar per il miglior film straniero e vinse anche tre premi David di Donatello per il miglior film, il montaggio e il suono nonché un Nastro d'Argento per la regia. È la summa dei temi cari a Salvatores: la fuga da una realtà che non si comprende o non si vuole accettare e per la quale è inutile un tentativo di cambiamento, la nostalgia del gruppo e il viaggio, inteso come privo di una destinazione predefinita.
Dopo Mediterraneo, Salvatores adatta un romanzo di Pino Cacucci, affidando la sceneggiatura a Enzo Monteleone (i due formano ormai un duo affiatatissimo) e realizza Puerto Escondido. Fuggito in Messico per paura di un commissario che ha cercato di ucciderlo, uno yuppie lombardo incontra una coppia di compatrioti che vivono di espedienti. Si unisce a loro nello spaccio di marijuana, compiono dellerapine, assaggiano il peyote prima di essere raggiunti dal commissario omicida. Per Salvatores è il sesto film e, probabilmente a causa dell'euforia e dei premi di Mediterraneo, è anche il suo film peggiore. Tutto si riduce a una serie di battute facili e tutt'altro che divertenti, mentre gli attori sono lasciati a ruota libera (Abatantuono si aggiudicherà comunque un Nastro d'argento ma la Golino è davvero inguardabile). L'anno seguente, e siamo nel 1993, è la volta di Sud, storia ambientata in un paesino del meridione in una domenica di elezioni, in cui quattro disoccupati disperati occupano un seggio elettorale e prendono in ostaggio, per caso, la figlia del boss della zona. La protesta sfugge di mano ai quattro e si trasforma in un braccio di ferro con le forze dell'ordine che finisce per coinvolgere mass media e popolazione locale. Dopo lo scarso successo del film nelle sale, Salvatores si tuffa nell'impresa più ambiziosa della sua carriera: abbandona la commedia con spunti di critica sociale per cimentarsi con un genere totalmente agli antipodi, la fantascienza. Nirvana uscirà nelle sale nel 1997 e riscuoterà un buon successo di pubblico. Ambientato nel 2005, in una metropoli formata da un Centro protetto e da miserande e pericolose periferie etniche, è la storia di tre uomini che cercano di sfuggire all'infelicità della propria vita reale o immaginaria: Jimi, ideatore del videogioco Nirvana; Solo, protagonista del videogioco, e Joystick, hacker di periferia, perseguitato da nemici e creditori, che ha venduto le sue cornee sostituendole con protesi elettroniche. Il film non si può dire del tutto riuscito ma resta uno dei casi rarissimi di esempi di cinema italiano che si misura con un genere tentando di ricreare un mondo e il suo microcosmo con degli sforzi produttivi adeguati al progetto e all'ambizione. Ne risulta un'opera affascinante e irrisolta, un tentativo di aprire nuove porte alla percezione senza però che si riesca a inserire in questo discorso le puntate goliardiche e comiche portate da buona parte del cast (si pensi ad attori quali Paolo Rossi, Bebo Storti, Ugo Conti, Silvio Orlando e Antonio Catania, che ruotano intorno ai due protagonisti Diego Abatantuono e Cristopher Lambert). Nel 2000 Salvatores continua con la sperimentazione adattando Denti, un bizzarro romanzo di Domenico Starnone. Antonio ha sempre avuto problemi coi suoi enormi incisivi: durante una lite Mara, la donna per la quale ha lasciato la moglie e due figli, gli lancia addosso un posacenere di cristallo rompendogli i denti. Comincia il suo peregrinare fra studi dentisti che si trasformerà in una sorta di viaggio nella propria coscienza, alterata dagli antidolorifici, dai litigi con Mara e dai ricordi e fantasmi che riaffiorano. Il regista non riesce a organizzare la caoticità della materia trattata e offre allo spettatore un ibrido viaggio in una mente che non si capisce a chi appartenga. Pare quasi di assistere a una sorta di 8 e ½ in versione odontoiatrica, confusionario e tutt'altro che emozionante, capace di regalare un momento di tensione e di interesse soprattutto nel personaggio del dentista macellaio interpretato da un sorprendente Paolo Villaggio. Nel 2002 affida nuovamente il ruolo di protagonista a Sergio Rubini per Amnèsia, strano film in cui tre storie piuttosto improbabili si incrociano in una discoteca di Ibiza e su cui la stessa critica non ha saputo trovare un punto di accordo. Tutto il contrario rispetto a quello che succederà con la pellicola successiva: nel 2003 Salvatores adatta il bel romanzo Io non ho paura di Niccolò Ammaniti e realizza finalmente un'opera apprezzata e celebrata. Siamo nel 1978, l'estate più calda del secolo. Nel piccolo borgo di Acque Traverse tutto sembra immobile e addormentato: la scuola è chiusa, gli adulti restano tappati in casa, sopraffatti dall'afa. Solo un manipolo di ragazzini scorrazza liberamente fra il paese e la campagna circostante, tra giochi e scorribande. E proprio durante una di queste, il piccolo Michele, nove anni, si imbatterà in un incredibile segreto: gli adulti tengono un bambino segregato in un pozzo, dentro una casa abbandonata. Il regista riesce finalmente a spezzare la catena di solidarietà che lo teneva legato ai suoi amici cinquantenni in crisi e firma un'opera eccentrica e profonda, un film che, miracolosamente, riesce a mantenere la magia del romanzo, sempre in equilibrio fra lo sguardo magico e ingenuo dei bambini e squarci di realtà drammatica e orrida. E Diego Abatantuono nel ruolo di Sergio, capobanda trucido e ottuso al limite della stupidità, offre una prova convincente finalmente al di fuori dei suoi soliti cliché.

Gli utlimi anni
Nel 2004, insieme a Sandrone Dazieri (scrittore celebre per il personaggio del Gorilla) e Maurizio Totti, fonda la collana narrativa Colorado Noir, ulteriore testimonianza della raggiunta maturità. Le stesse parole di Salvatores sono illuminanti: "Oggi il noir è il genere letterario più titolato a raccontare la realtà in cui viviamo che è fortemente anormale, ossessiva, illegale: è uno sguardo deviato e per un regista la prima cosa da fare è cercare lo sguardo, lo sguardo nero". Non sorprende quindi che nel 2005 si confronti per la prima volta con questo genere in Quo vadis baby?, film tratto dall'omonimo romanzo di Grazia Verasani (una delle scrittrici della collana Colorado Noir). La protagonista è Giorgia Cantini, trentanovenne single, alcolista e investigatore privato. L'indagine che deve seguire si confronta con il suo passato, a causa di una scatola di scarpe piena di videocassette avuta da Aldo, amico e confidente di sua sorella Ada, suicidatasi sedici anni prima. Un altro film apprezzato dalla critica, quasi che Salvatores, per riuscire a esprimersi in modo finalmente compiuto come autore, avesse bisogno di liberarsi da quell'atmosfera cameratesca in cui i suoi film precedenti finivano sempre per restare ingabbiati. Con Quo vadis baby? dimostra di possedere il giusto sguardo per connotare di nero l'atmosfera del suo film e riesce a scegliere i volti giusti per un'opera di questo tipo, su tutti Angela Baraldi e Gigio Alberti.
Nel 2008 dirige Come Dio comanda, tratto da Ammaniti, mentre nel 2010 arriva nelle sale con la colorata commedia Happy Family. Tre anni dopo dirige un cast internazionale nel film tratto dal romanzo di Nicolai Lilin Educazione siberiana. Nel 2014 è alla regia di Il ragazzo invisibile. Nel 2019 esce Tutto il mio folle amore, con Valeria Golino, Claudia Santamaria e Diego Abatantuono, mentre nel 2020 realizza Fuori era primavera - Viaggio nell'Italia del lockdown.
Del 2021 è invece il progetto Comedians. Nel 2023 dirige invece Fabrizio Bentivoglio e Toni Servillo ne Il ritorno di Casanova.