Il Jack McFarland di Will & Grace, serie televisiva della NBC, cresce a Glen Ellyn, nella periferia di Chicago, Illinois. Il padre Ron, un litografista, abbandonò lui, ancora molto piccolo, e le sue quattro sorelle; la famiglia cresce con la madre, Mary.
Sean frequenta la Illinois State University: studia musica e teatro, passioni ancora attuali oltre che lavori veri e propri. Inizia a guadagnarsi da vivere accompagnando al piano lezioni di canto e diventando direttore di una piccola compagnia teatrale locale. Sono anni di formazione questi, in tutti i sensi: sperimenta anche la recitazione su improvvisazione; ma sono anche anni di lavori stancanti e mal retribuiti.
Stufo della sua situazione, nel 1995 si trasferisce a Los Angeles, inizialmente lavorando come cameriere. Uno spettacolo natalizio e una serie di pubblicità lo conducono, nel 1998, al personaggio forse autoironico di aspirante attore gay di Will & Grace, che gli dona popolarità e premi (un Emmy Award nel 2001, il SAG Award). A Los Angeles rimane. A fianco di teatro, televisione e musica, fa capolino l'attività cinematografica: debutta come attore su grande schermo in Billy's Hollywood Screen Kiss (1998), gran successo di quell'edizione del Sundance Film Festival. Nel 2001 replica con l'hit commerciale della Warner Come cani e gatti, in cui interpreta con efficace camaleontismo il diabolico Mr. Tinkles.
Partecipa come guest star a un episodio di Scrubs - Medici ai primi ferri e nel 2001 impersona Jerry Lewis in un film per la televisione. Nel 2003 recita nel film Schegge di April con Katie Holmes, mentre nel 2004 prende parte alla commedia Appuntamento da sogno!. Sempre nel 2003 fonda, con il partner Todd Milliner, la Hazy Mills Productions, con cui realizza programmi di successo: Situation: Comedy, Normal State, Reckless, Nook and Cranny, Pooch Café.
Nel 2007 recita al fianco di Morgan Freeman e Jack Nicholson in Non è mai troppo tardi e nel 2008 in Soul Men accanto a Samuel L. Jackson e Bernie Mac. Lo ritroviamo nel 2012 protagonista della commedia dei fratelli Farrelly I tre marmittoni.