Ha interpretato Ray Barone nella serie di successo della CBS Tutti amano Raymond (Everybody Loves Raymond), una delle serie più apprezzate nella storia delle sitcom. Ha vinto numerosi premi, tra cui un Emmy come miglior attore in una serie brillante nel 2002, e ha ricevuto altri due Emmy, come produttore esecutivo e per la migliore serie brillante, nel 2003 e nel 2005 .
Insieme agli altri membri del cast, ha vinto un SAG Award per il miglior ensemble in un serie brillante nel 2003. Ha anche vinto il People's Choice Award come artista televisivo preferito nel 2000, 2001 e 2003. Infine, nel 2005 Romano e la serie hanno vinto il People's Choice Award .
L'attore ha sempre saputo di essere bravo a intrattenere e far ridere i suoi amici, ma non aveva mai pensato seriamente alla standup comedy, fino a una fatidica serata del 1984 in un comedy club di New York, quando la sua esibizione ha riscosso un tale successo da accendere in lui il sacro fuoco dell'arte. Dopo una serie di lavoretti di poco conto, tra cui l'addetto alle consegne di materassi e il cassiere di banca, di giorno, e l'artista itinerante, di notte, Romano, lasciato il lavoro fisso, si è dedicato a tempo pieno alla commedia, vincendo infine una gara di standup comedy sponsorizzata da una delle principali stazioni radio di New York .
A seguito di quel successo, Romano ha continuato ad esibirsi regolarmente nei comedy club in tutto il paese, fino ad approdare al Tonight Show Starring Johnny Carson e poi al programma di Jay Leno .
Infine, dopo una partecipazione al Late Night with David Letterman, quest'ultimo, riconoscendo in Romano qualcosa di speciale, gli ha proposto una collaborazione con la sua casa di produzioni, la Worldwide Pants. Da questa, è nato il successo della CBS Tutti amano Raymond (Everybody Loves Raymond) .
Romano ha debuttato sul grande schermo come voce di Manny il mammuth peloso nel film di successo della Twentieth Century Fox L'Era glaciale (Ice Age) e ha poi partecipato al sequel L'Era glaciale 2 - Il disgelo (Ice Age: The Meltdown). Ha anche recitato in Eulogy, Due candidati per una poltrona (Welcome to Mooseport) con Gene Hackman, Grilled con Kevin James e Burt Reynolds, The Grand con Woody Harrelson e 95 Miles To Go, un documentario autobiografico sulla sua vita in tour .
È autore di Everything and a Kite, libro incluso tra i bestseller del New York Times, nonché del libro per bambini Raymie, Dickie, and The Bean: Why I Love and Hate My Brothers, scritto insieme ai fratelli Bobby e Rich Romano, che è stato candidato a un Grammy nel 2006 nella categoria 'spoken word album'. Il suo 'comedy album' Live at Carnegie Hall è stato candidato a un Grammy nel 2002 .