Talmente abile da innescare tutto il suo fascino magnetico nello sguardo di un non vedente ossessionato dalle note di Almost Blue. Così camaleontico da riuscire a incutere timore a nemici inermi in un Romanzo Criminale. Tanto audace da permettersi di far risorgere dalle ceneri un genio sregolato come Rino Gaetano. Carismatico, eclettico e dotato di un sex appeal da strafottente outsider: in due parole, Claudio Santamaria.

Formazione ed esordi
Nato nella Città Eterna e cresciuto nel quartiere Prati, il divo frequenta il Liceo artistico prima di avviare una breve parentesi nel mondo del doppiaggio.
Si iscrive al corso triennale di Acting Training, tenuto da Beatrice Bracco. Dopo aver tentato invano di essere ammesso all'Accademia, Claudio debutta in teatro con "La nostra città" di Stefano Molinari.
Si esibisce sul palcoscenico sotto la direzione di Furio Andreotti e al fianco di Paola Cortellesi con la compagnia Area Teatro. Nel 1997 avviene l'esordio sul grande schermo nei Fuochi d'artificio di Leonardo Pieraccioni. In seguito, il ragazzo compare ne L'ultimo capodanno di Marco Risi, nonché ne L'assedio di Bertolucci. Si fa notare in Ecco fatto, opera prima di Gabriele Muccino dove è un liceale che cerca di conseguire per la terza volta la maturità.

Riconoscimenti e cinema della maturità
Alle soglie del nuovo millennio, Santamaria si aggiudica la prima nomination ai Nastri D'Argento, grazie al giovane cieco che collabora alle indagini che conducono a uno spietato serial killer, nell'inquietante Almost Blue di Alex Infascelli. Nel 2001, l'interpretazione del trentenne affetto dalla sindrome di Peter Pan ne L'ultimo bacio gli frutta la candidatura al David di Donatello. Il 2002 lo vede dare vita all'ozioso studente Pentothal nella commedia Paz!. Questo insolito personaggio, partorito dalla fantasia del fumettista Andrea Pazienza, gli vale la seconda menzione da parte del Sindacato Nazionale dei Giornalisti Cinematografici Italiani.
Nei dodici mesi successivi, arriva ancora una nomination ai Nastri D'Argento per la convincente perfomance dell'aspirante attore in Passato prossimo. Il 2005 è l'anno del Romanzo criminale firmato da Michele Placido, crime-movie incentrato sulle vicende della Banda della Magliana. È qui che l'artista si conferma tra i maggiori protagonisti dell'attuale panorama cinefilo nostrano, seminando terrore nei panni di un delinquente fanatico, meglio conosciuto come Il Dandi della gang che, tra i '70 e gli '80, ambiva al dominio della capitale. Finalmente, Claudio si porta a casa il tanto agognato Nastro d'Argento come Miglior Interprete Protagonista, vinto ex-aequo con Kim Rossi Stuart e Pierfrancesco Favino. Nello stesso anno prende parte al film di Pupi Avati, Ma quando arrivano le ragazze?

Gli anni recenti
Nel 2006 si cimenta nello spietato attentatore Carlos in Casino Royale, 21esima pellicola sull'Agente 007. L'anno dopo lo troviamo a incarnare in modo splendido il compianto cantautore calabrese Gaetano, nella fiction RAI prodotta da Claudia Mori: Rino Gaetano - Ma il cielo è sempre più blu. Sempre nel 2007, decide di rinchiudersi al Bellevue Hotel Aspettando il sole nel noir di Ago Panini. Si trasforma, inoltre, nel mafioso Antonio Perrone nel biografico Fine pena mai, viene coinvolto in riti esoterici nell'horror Il buio intorno e, nel 2008, si improvvisa spaventapasseri nel western moderno Birdwatchers.
Il 2009 recita nel film Il caso dell'infedele Klara, di Roberto Faenza, dove interpreta il ruolo di Luca, musicista italiano che vive a Praga in preda a un'incontrollabile gelosia nei confronti di Klara, sua fidanzata in procinto di laurearsi. Il 2010 lo vede recitare il ruolo di Paolo nel film di Gabriele Muccino, Baciami ancora, sequel de L'ultimo bacio. Nel 2011 l'attore appare nel film drammatico di Crialese Terraferma e nella commedia anni '70 I primi della lista, diretto da Roan Johnson. Il 2012 lo vede ancora una volta impegnato in film drammatici: partecipa infatti a Gli sfiorati, secondo lungometraggio di Matteo Rovere, tratto dall'omonimo romanzo dello scrittore Sandro Veronesi, e a Diaz - Non pulire questo sangue, che racconta gli avvenimenti del drammatico G8 di Genova.
Ha prestato la sua voce a Eric Bana in Munich, nonché a Christian Bale in Batman Begins. Interpreterà poi un supereroe "di casa nostra" in Lo chiamavano Jeeg Robot, pluripremiato lungometraggio d'esordio di Gabriele Mainetti presentato con successo alla Festa del Cinema di Roma 2015, per il quale si è aggiudicato il David di Donatello come miglior attore protagonista.
Mainetti lo rivorrà anche nel film successivo, Freaks Out, ma nel frattempo reciterà anche per Cosimo Gomez (Brutti e cattivi), Salvatores (Tutto il mio folle amore) e Muccino (Gli anni più belli).
Nel 2022 è nella serie Christian, ma anche nel film di Stefano Cipani Educazione fisica. Nel 2023 lo vediamo invece nella commedia natalizia Elf me e in Denti da squalo di Davide Gentile.