Esordisce nella regia cinematografica con Come un uragano (Nights in Rodanthe), dopo una lunga carriera di autore, produttore e regista teatrale che gli ha fatto vincere due Tony Award. Wolfe ha diretto anche Lackawanna Blues per HBO, che gli ha portato numerosi riconoscimenti, come il Directors Guild Award, il National Board of Review, una candidatura agli Independent Spirit, un Christopher Award e un Humanitas Prize. Lackawanna Blues ha vinto inoltre quattro NAACP Image e ha ricevuto sette candidature agli Emmy, oltre ad essere stato presentato al Sundance Film Festival. Wolfe si è fatto conoscere con il suo lavoro The Colored Museum, seguito poi da Spunk, un suo adattamento di tre racconti di Zora Neale Hurston, e Jelly's Last Jam, il suo primo musical a Broadway, che gli ha portato undici candidature ai Tony, tra cui quella per la miglior regia. Subito dopo, Tony Kushner ha chiesto a Wolfe di dirigere la produzione a Broadway del suo Angels in America, vincitore di un Premio Pulitzer, con cui il regista ha vinto un Tony, un Drama Desk e un Outer Critics Circle Award. In seguito Wolfe è diventato produttore dl Joseph Papp Public Theatre/New York Shakespeare Festival e ha creato produzioni come Bring in Da Noise, Bring in Da Funk, che gli ha portato un secondo Tony Award, Elaine Stritch At Liberty e La tempesta. Tra i suoi lavori a Broadway ricordiamo poi Topdog/Underdog, The Wild Party, Twilight: Los Angeles 1992, On the Town e Caroline or Change, che ha diretto di recente al National Theatre di Londra e che gli ha fatto vincere l'Olivier e l'Evening Standard per il miglior musical. Tra i premi che Wolfe ha ricevuto nel corso della sua carriera ricordiamo quattro Obie, il Dramatist Guild's Hull-Warner, il Society of Stage Directors e Choreographers' Calloway, il Bessie Award, il George Oppenheimer/Newsday, il Lambda Liberty e l'Actors Equity Paul Robertson. E' stato premiato inoltre dalla New York Public Library e dal New York Landmarks Conservancy.