Fosse dipeso da chi fece i casting per Scrubs lo avrebbero scartato più e più volte (ha dovuto affrontare ben 5 provini per essere reclutato nella serie). Nonostante la straordinaria fisicità, qualcuno era ancora in dubbio sul fatto che John C. McGinely potesse essere il sovrumano e spietato chirurgo del Sacro Cuore, delizia, ma soprattutto croce dei nuovi tirocinanti.
Nato al Greenwich Village di New York City, da un'insegnante e da un agente finanziario, ma cresciuto nel New Jersey, a Millburn, frequenta prima la Millburn High School, poi successivamente studia recitazione alla Syracuse University, che lasciò per trasferirsi alla New York University. Una volta completata la sua istruzione, inizia diversi lavori, incluso quello di attore per degli spettacoli off-Broadway e non, ma entra nell'immaginario femminile con il ruolo di Ned nella soap opera Another World, dal 1985 al 1986.
Il 1986 è l'anno del suo debutto cinematografico, scelto da Alan Alda per affiancare lui, Michael Caine, Michelle Pfeiffer, Bob Hoskins e Lillian Gish in Sweet Liberty - La dolce indipendenza. Grande amico di John Cusack e di Oliver Stone diventa uno dei suoi attori feticcio. Stone in effetti lo inserirà in parte delle sue pellicole migliori: da Platoon (1986) con Tom Berenger, Willem Dafoe (con il quale aprirà il ristorante Match di New York), Charlie Sheen, Forest Whitaker e Johnny Depp, a Wall Street (1987) con Michael Douglas, da Talk Radio (1988) a Nato il quattro luglio (1989) con Tom Cruise, fino a Gli intrighi del potere (1995) con Anthony Hopkins e Ogni maledetta domenica (1999) con Cameron Diaz e Al Pacino.
Ma non solo Oliver Stone nella sua carriera, che disgraziatamente annovera anche film mediocri come: Un poliziotto in blue jeans (1988), il film tv La contropartita (1988), L'uomo di mille soli (1989) con Paul Newman e Highlander II - Il ritorno (1991) con Sean Connery. Vanno meglio le sue interpretazioni ne: Point Break - Punto di rottura (1991), Articolo 99 (1992), Vicino alla fine (1992), Piccoli rumori (1992), il film tv con Gwyneth Paltrow Cruel Doubt (1992) e Presagio di morte (1992) con Samuel L. Jackson.
Corpulento e massiccio è ottimo per il genere thriller (Occhi per sentire, 1993) e action (Sfida tra i ghiacci, 1994, con Michael Caine), ma non disdegna i drammi come La notte della verità (1994) con Jamie Lee Curtis e Vanessa Redgrave, e Sopravvivere al gioco (1994).
Dopo il film tv L'ultimo fuorilegge (1994) e aver partecipato a qualche telefilm (Frasier, 1994), affianca Brad Pitt in Seven (1995) e Sean Connery e Nicolas Cage in The Rock (1996). Ormai relegato a ruoli minori, quasi invisibili (Mamma torno a casa, 1996, e Set It Off - Farsi notare, 1996), sposa la produttrice associata Lauren Lambert, dalla quale avrà un figlio, prima del divorzio. Nel 1997, è accanto a Rod Steiger in Viaggio senza ritorno e a Tim Robbins in Niente da perdere. Dopo Impiegati... male! (1999) e Appuntamento a tre (1999), ritrova Michael Caine (e un appesantito Sylvester Stallone) ne La vendetta di Carter(2000), poi arriva il ruolo della sua vita, il nervoso, narcisista ed egocentrico dottor Perry Cox, chirurgo dell'ospedale Sacro Cuore del serial comico Scrubs, che tiene in scacco tutti i lavoratori del suo piano, dall'inserviente alle infermiere, fino anche al suo superiore.
Da quel momento in poi la carriera di John C. McGinley rinasce artisticamente e il suo curriculum si arricchisce di titoli come Animal (2001), Il sogno di un'estate (2001), 110 e frode (2002), Identità (2003), Svalvolati on the road (2007) con John Travolta e Finalmente a casa (2007). Fidanzato con l'insegnante di yoga Nichole Kessler ha da questa un figlio, Max, ammalato di sindrome di down, per il quale abbandonerà il set del suo telefilm di successo, dedicandosi invece al teatro.
Convincente, ottimo quando gli si dà carta bianca e qualche libertà di interpretazione e drammatizzazione, è un perfetto partner di grandi attori, ma non è per niente loro succube.
