Durante il tour promozionale di Resident Evil: Extinction, parte dei membri del film avevano affermato che il terzo capitolo della saga sarebbe stato quello finale, sebbene avesse realizzato 150 milioni di dollari al botteghino.
Nonostante queste dichiarazioni la pellicola era stata realizzata con un finale aperto in cui Claire (Ali Larter) si dirigeva in Alaska, mentre Alice (Jovovich), dopo aver scoperto che il suo sangue è la cura contro il T-virus degli zombie, si preparava con un'armata di suoi cloni a distruggere la sede di Tokyo dell'Umbrella Corporation, in cui si stavano svolgendo nuovi esperimenti.
Al Comic-Con dello scorso anno durante la promozione di Death Race, Paul W.S. Anderson aveva parlato di un quarto film "Ne sto parlando con la Sony Pictures. Stiamo pensando di farne un altro, ma non è ancora sicuro". A fine anno Anderson aveva rivelato di star scrivendo la sceneggiatura di Resident Evil 4 e che la Capcom era coinvolta nel progetto. A inizio settimana ShockTillYouDrop aveva messo le mani su un memo interno della Sony in cui si affermava che il 10 settembre sarebbe uscito Resident Evil 4. Ieri la notizia è stata confermata e la Jovovich ha detto ai giornalisti "Cominceremo a girare per fine anno".
Secondo un articolo del Head News, Anderson non dirigerà il quarto capitolo. La storia avrà uno stile simile a quello di Resident Evil 2, sarà più dark e con dei dialoghi migliori. La pellicola sarà ambientata in Alaska (anche se le scene saranno girate a Toronto) e a Tokyo. Patrick Tatopoulos ritornerà ad occuparsi degli effetti speciali delle creature, Michael Lantieri sarà il nuovo supervisore degli effetti speciali e ci saranno così tanti combattimenti corpo a corpo che i produttori assumeranno un coreografo di arti marziali.