Dopo aver mosso i primi passi nel mondo dello spettacolo come ballerina e attrice di teatro a New York, nel 1966 ottiene la sua prima particina nel film Hot Rod Hullabaloo di William T. Naud, ma il successo arriva quando si trasferisce a San Francisco per partecipare alla produzione della American Conservatory Theater dello spettacolo "Private Lives" diretto da Francis Ford Coppola. Mentre si trova sulla west coast viene ingaggiata per recitare come attrice non protagonista nella commedia Una pazza storia d'amore (1973) di Paul Mazursky, ma è sempre grazie al suo lavoro sul palco che ottiene la parte di prostituta/ragazza madre in Un grande amore da 50 dollari (1973) di Mark Rydell, ruolo che sarebbe dovuto andare a Barbra Streisand e che le porta la prima nomination all'Oscar (ricambia il favore a Sally Field rifiutando il ruolo da protagonista nel film Norma Rae del 1979, con il quale la Field vince la prestigiosa statuetta). Durante le prove dello spettacolo "The Good Doctor" conosce lo sceneggiatore dell'opera Neil Simon con il quale si sposa tre settimane dopo. La Mason sarà protagonista di diverse pellicole tratte dagli scritti del marito, tra le quali la deliziosa Goodbye amore mio! (1977) di Herbert Ross - scritta appositamente per lei - in cui recita in coppia con Richard Dreyfuss, Capitolo secondo di Robert Moore, basata sulla relazione tra lo scrittore e l'attrice, Solo quando rido di Glenn Jordan, A proposito di omicidi (1978) di Robert Moore, e Per fortuna c'è un ladro in famiglia (1985) di Herbert Ross, anche se divorziano nel 1981. Negli anni '80 Marsha Mason lavora maggiormente in televisione, partecipa ai film tv Lois Gibbs and the Love Canal (1982) e Surviving (1985), mentre per il grande schermo recita in Gunny di Clint Eastwood e si cimenta nella regia dirigendo, sempre per la televisione, Little Miss Perfect. Negli anni '90 compare in Stella di John Erman, Va' all'inferno Fred di Ate de Jong, Inviati molto speciali di Charles Shyer , Minuti contati di John Badham e Due giorni senza respiro (1996) di John Herzfeld, e partecipa regolarmente alla sitcom Frasier nella quale interpreta la donna di cui è innamorato John Mahone, il padre di Kelsey Grammar, ruolo che le vale la nomination agli Emmy nel 1997. Anche gli anni 2000 la vedono soprattutto al lavoro per il piccolo schermo; al cinema recita in The Long Shot (2004) di Georg Stanford Brown e Matrimoni e pregiudizi (2004) di Gurinder Chadha. Nel 2005 ha partecipato allo spettacolo "Steel Magnolias", a Broadway, insieme a Delta Burke e Frances Sternhagen. Durante la sua lunga carriera Marsha ha guadagnato quattro nomination agli Oscar, oltre al già citato Un grande amore da 50 dollari, per Goodbye amore mio!, Capitolo secondo e Solo quando rido. Inoltre ha ricevuto una stella al St. Louis Walk of Fame. L'attrice si occupa anche di erbe medicinali che coltiva nel giardino di casa in Abiquiu, New Mexico e che vende nel negozio aperto nel 2001.