Fratello minore di Titina ed Eduardo, figlio naturale di Eduardo Scarpetta e Luisa De Filippo, esordisce giovanissimo nella compagnia di Vincenzo Scarpetta, ma ben presto la sua inquietudine lo porta a passare in formazioni dialettali secondarie, dove ha modo di farsi le ossa. Dopo aver raggiunto una certa fama, agli inizi degli anni '30 decide di formare - assieme ad Eduardo e Titina - la compagnia del Teatro Umoristico I De Filippo, destinata a riscuotere grandi successi grazie a commedie scritte da loro stessi (la più celebre delle quali resta la straordinaria Natale in casa Cupiello): il sodalizio dura sino al 1944, sempre sostenuto da un enorme consenso di pubblico. Peppino fa il suo esordio nel cinema, assieme ad Eduardo, con Tre uomini in frack (1932) di Mario Bonnard: sino al '44, saranno rare le occasioni in cui compare da solo. Finita la seconda guerra mondiale, divisi i suoi destini da quelli di famiglia, egli intraprenderà una propria strada autonoma sia in teatro sia al cinema: sul grande schermo, in verità, concedendosi sovente a prodotti commerciali poco adatti a metterne in luce le non comuni qualità. Fanno eccezione Luci del varietà (1950) di Fellini/Lattuada, dove è uno straordinario capocomico; Policarpo, ufficiale di scrittura (1959) di Mario Soldati, in cui indossa i panni d'un pignolo capoufficio; Le tentazioni del dottor Antonio, episodio di "Boccaccio '70" (1961) ancora firmato da Fellini, che lo vede ragioniere moralista e bigotto. Ma i risultati migliori li ottiene senza dubbio nel sodalizio quasi decennale con Totò, che produce tra il '55 ed il '63 ben 14 pellicole: l'unico Nastro d'argento della sua carriera gli viene assegnato quale attore non protagonista per Totò, Peppino e i fuorilegge(1956). Successivamente, si dedica al palcoscenico ed alla riduzione per la televisione di alcuni suoi testi teatrali; conoscendo, in tivvù, un momento di eccezionale popolarità col personaggio di Gaetano Pappagone, nella "Canzonissima" 1966-67.