Solidissimo e divertentissimo caratterista di ruoli tipicamente militare. La sua recitazione è un'esplosione anarchica della mimica e della voce, con uno stile patinato che ricorda quello dei vecchi comici della Paramount! Magnifico, senza ombra di dubbio. Meno come regista.

Origini e formazione
Ebreo da parte di madre (la donna infatti scappò al genocidio e alle ripercussioni naziste contro questo credo religioso durante la Seconda Guerra Mondiale andando a nascondersi negli Usa), Tim Blake Nelson studia alla High School Holland Hall School di Tulsa e alla Brown University, dove diventa un esperto giocatore di hockey.

Debutto e carriera sul grande schermo
Sposato all'attrice Lisa Benavides, debutta sul grande schermo nella pellicola di Nora Ephron This Is My Life (1992), successivamente seguita dalla miniserie Hardcore TV del 1994. L'anno successivo interpreta Pesi massimi (1995) ed entra nel cast di Donnie Brasco (1997) di Mike Newell, nella parte di un ufficiale dell'FBI. Terrence Malick poi lo impone in un ruolo militare ne La sottile linea rossa (1998), similmente accadrà ne Hamlet 2000 (2000) di Michael Almereyda. Mentre il suo ruolo più interessanti rimane quello di Fratello, dove sei?(2000) dei fratelli Coen, all'interno della quale interpreta il galeotto Belmar in un'odissea americana da cinque stelle, all'interno della quale dimostra di essere anche un ottimo cantante blues.
Nel 2001, decide di passare dietro la macchina da presa e firma una versione moderna dell'Otello shakesperiano O come Otello e La zona grigia, storia di una ribellione nei campi di Auschwitz, dedicandosi anche alla carriera di produttore, finanziando A Foreign Affair (2003) di Helmut Schleppi. Dopo Wonderland (2003) e Scooby-Doo 2 - Mostri scatenati (2004), recita in Mi presenti i tuoi? (2004) di Jay Roach con Robert De Niro, Ben Stiller, Dustin Hoffman e Barbra Streisand. Poi dopo aver affiancato Robin Williams in The Big White (2005), ritorna accanto all'amico George Clooney in Syriana (2006) di Stephen Gaghan, in un'altra delle sue caratterizzazioni militari.

Lavori recenti
Nel 2008 è nel cast dell'action L'incredibile Hulk, con Edward Norton, diretto da Louis Leterrier. Nel 2010 e 2011 fa invece parte del cast di due commedie molto sofisticate: Fratelli in Erba, nel quale ritrova Norton e Le regole della truffa. L'anno dopo recita al fianco di Drew Barrymore e John Krasinski nel commovente Qualcosa di straordinario e in Detachment - Il distacco accanto a Adrien Brody. In seguito reciterà in Lincoln di Steven Spielberg, e nel 2015 ne La regola del gioco di Michael Cuesta e in Fantastic 4 - I fantastici quattro di Josh Trank.