Gli esordi
Una star del baseball per il team parrocchiale, Michael O'Keefe è nato nello stato di New York, da genitori di origini irlandesi. Iniziò a recitare alla fine degli anni '70, prima con ruoli soprattutto televisivi, poi con apparizioni anche sul grande schermo. O'Keefe riuscirà a mantenere lungo la sua carriera un solido equilibrio tra la televisione, il palco e il cinema. Il ruolo che gli permette una certa notorietà sui piccoli schermi americani sarà quello di Chad Marshall in Una famiglia americana, serie televisiva degli anni '70. Appare poi nel ruolo del caporale Travis in M.A.S.H. per poi debuttare sul grande schermo nel 1978 con Salvate il Gray Lady cui segue Il grande Santini (1979). Le nomination agli Oscar sembrano prevedere una grande carriera cinematografica sotto i riflettori, ma O'Keefe resterà un attore discreto, quasi sempre estraneo a ruoli da protagonista in film d'autore. Sarà in Palla da golf (1980), Bagliori di guerra (1980) e Il treno più pazzo del mondo (1984). Le interpretazioni di O'Keefe spaziano facilmente dal drammatico alla commedia ai film thriller e horror. Nel 1986 è in The Whopee Boys, seguono Disastro al silo 7 (1987), Oltre il silenzio (1989), Vite dannate (1990), Paura (1990), Voglia di vendetta (1993), Io e Veronica (1994), Corsa per l'inferno (1994) e Tre desideri (1995). Dal '93 al '95 interpreterà Fred, il padre di Jackie nel noto serial della ABC, Roseanne. Sarà anche in diversi ruoli per film minori come L'agguato - Ghosts from the past (1996), AAA Cercasi fidanzata disperatamente (2001), ma anche nel thriller, Prigione di vetro (2001). Nel 2001 appare ugualmente ne Il ritorno di Prancer, la renna di Babbo Natale.

Tra il palco, la televisione e il grande schermo
Nel 2001 appare nel film diretto da Sean Penn con Jack Nicholson, La promessa. Alternando come sempre le apparizioni sul piccolo e sul grande schermo, sarà anche in Law & order, CSI: Scena del crimine e Dr House, Medical Division, oltre che in diversi spettacoli di Broadway. Al cinema è in Hot chick: una bionda esplosiva (2002) e in Michael Clayton (2007) con George Clooney e Sidney Pollack, poi in Frozen River - Fiume di ghiaccio (2008), un atto di denuncia sociale contro lo sfruttamento dei lavoratori e successivamente in American Violet (2008). Prolifico ed eclettico, Michael O'Kneefe è ugualmente noto come cantautore. Nel 1981 era stato nominato agli Oscar come miglior attore non protagonista per Il grande Santini mentre nel 1987 era stato nominato agli ACE Awards per la serie tv horror The Hitchiker (1983-1985).