Nata a Pittsburgh, in Pennsylvania, il 28 maggio 1933, Zelda Rubinstein studiò all'University of California e all'University of Pittsburgh. A causa di un deficit della ghiandola pituitaria anteriore, che produce l'ormone della crescita, l'attrice era alta solamente 130 centimetri.
La sua carriera cinematografica iniziò relativamente tardi: dopo aver vissuto diversi anni in Europa tornò negli Stati Uniti e debuttò nel film Sotto l'arcobaleno del 1981, ma conobbe la popolarità solo grazie al ruolo dell'eccentrica medium Tangina Barrons nella trilogia di Poltergeist (1982, 1986 e 1988). Tra gli altri film a cui ha preso parte nella seconda metà degli anni Ottanta vi sono Sixteen Candles - Un compleanno da ricordare, Frances, Angoscia e Cara dolce strega. Tra il 1992 e il 1994 interpreta Ginny nel telefilm La famiglia Brock e negli anni successivi ha lavorato in produzioni per lo più indipendenti e televisive, fino alle sue ultime apparizioni nei film Southland Tales e Behind the Mask - Vita di un serial killer, entrambi del 2006.
In seguito a un infarto e a diverse complicazioni mediche Zelda muore il 27 gennaio 2010 in un ospedale di Los Angeles.